مقاومت دارویی در واکنش های مرتبط برای lncRNA و mRNA در 19 نوع سرطان
مقاومت دارویی یکی از دلایل رایج عدم موفقیت درمان در درمان های سرطان است و مکانیزم های مولکولی نیازمند بررسی بیشتر هستند. RNAs (ceRNAs) درون زای رقیب می توانند از طریق مشارکت در فرایندهای مختلف زیست شناسی بر واکنش دارویی تاثیر گذار باشند، از جمله این فرایندها می توان به تنظیم نوع سلول، انتقال سیگنال و غیره اشاره کرد. در این تحقیق، ما به بررسی سیستماتیک مقاومت از چشم انداز الگو های ceRNA پرداخته ایم. در ابتدا، یک شبکه عمومی از ceRNA ساخته ایم که در برگیرنده 83 RNA بلند بدون کد (lncRNAs) و 379 mRNAs می باشد. سپس، الگو های مقاومت دارویی را برای 138 دارو و 19 نوع سرطان شناسایی کردیم که مجموع آنها 758 موقعیت دارویی سرطان را شامل می شوند. تحلیل عملکرد نشان داد که فرایندهای زیست شناسی مقاومت دارویی در این الگو ها زیاد اتفاق می افتند. تحلیل های پان دراگ و پان کانسر نشان دهنده الگو های مشابه و ویژه برای داروها و سرطان های متفاوت می باشند. به علاوه، ما پی بردیم که جفت های دارویی دارای الگو های مشترک دارای ساختار یکسان هستند که این عامل دلالت بر ریسک بالای مقاومت چند دارویی (MDR) دارد. در نهایت، ما پیش بینی می کنیم که ceRNA جفت شده با GAS5-RPL8 می تواند مقاومت دارویی را تنظیم کند زیرا بیان پایین GAS5 باعث افزایش بازدارندگی میکرو RNA (miRNA)- در RPL8 می شود. در مجموع، ما به بررسی مقاومت دارویی از طریق استفاده از الگو های ceRNA پرداخته ایم و بیان کردیم که الگو های ceRNA می توانند شاخص های جدید برای مقاومت دارویی باشند و دلالت بر وجود مکانیزم جدید دارند.
مقدمه
مقاومت در برابر شیمی درمانی معمولا در فرایندها درمان سرطان اتفاق می افتند (1). درک این مکانیزم مناسب نیست و راه حل موجود کافی نمی باشد. پیش از این، بیان شده بود که بسیاری از ژن ها از طریق تاثیر گذاری بر الگو مقاومت دارویی مثل افزایش توانایی برای ترمیم صدمات DNA ، تغییر تکثیر و غیره به مقاومت دارویی کمک می کنند(2). برای نمونه، تنطیم زیاد NEK2 از طریق ایجاد میکرو لوله ها با مقاومت سیسپلاتین در فازS و G2 در چرخه سلول در سرطان تخمدان مرتبط می شود (3). FOXM1 به صورت مستقیم باعث فعال شدن ABCG2 برای افزایش فعالسازی دارویی و افزایش مقاومت دارویی در سرطان مثانه می شود (4). به علاوه، اخیرا RNAs (lncRNAs) بلند بدون کد در تحقیقات زیست پزشکی مورد بررسی قرار گرفته اند. این فاکتورها نقش مهمی در تنظیم تکثیر، تمایز، زایش، نوع سلول و غیره ایفا می کنند (5و6) و با مقاومت دارویی در سرطان مرتبط می باشند(7-8). برای نمونه، درمان جمتیباسین باعث مقاومت در سلول های ریشه ای سرطان پانکراس از طریق القای lncRNA HOTAIR می شود (9). بیان بیش از اندازه lncRNA UCA1 با مقاومت در برابر سیسپلاتین در ارتباط است (10).
Drug resistance is a common cause of treatment failure in cancer therapy, and molecular mechanisms need further exploration. Competing endogenous RNAs (ceRNAs) can influence drug response by participating in various biological processes, including regulation of cell cycle, signal transduction, and so on. In this study, we systematically explored resistance from the perspective of ceRNA modules. First, we constructed a general ceRNA network, involving 83 long non-coding RNAs (lncRNAs) and 379 mRNAs. Next, we identified the drug resistance-related modules for 138 drugs and 19 cancer types, totaling 758 drug-cancer conditions. Function analysis showed that resistance-related biological processes were enriched in these modules, such as regulation of cell proliferation, DNA damage repair, and so on. Pan-drug and pan-cancer analyses revealed some common and specific modules across multiple drugs or cancers. In addition, we also found that drug pairs with common modules have similar structure, indicating high risk for multidrug resistance (MDR). Finally, we speculated that ceRNA pair GAS5-RPL8 could regulate drug resistance because low expression of GAS5 would enhance microRNA (miRNA)-mediated inhibition of RPL8. In total, we investigated the drug resistance by using ceRNA modules and proposed that ceRNA modules may be new markers for drug resistance that indicated a possible novel mechanism.
INTRODUCTION
Resistance to chemotherapy usually exists in the process of treating cancers.1 The understanding of the mechanism is inadequate, and the solution is limited. Hitherto, many genes have been proved to contribute to drug resistance through affecting hallmarks of drug resistance, such as increased ability to repair DNA damage, altered proliferation, and so on.2 For example, upregulation of NEK2 was associated with cisplatin resistance via establishment of the microtubule-based mitotic spindle in the S and G2 phases of the cell cycle in ovarian cancer.3 FOXM1 directly activated ABCG2 to increase drug efflux activation and drug resistance of doxorubicin in bladder cancer cells.4 In addition, long non-coding RNAs (lncRNAs) are currently a hotspot in biomedical research. They play important roles in regulation of proliferation, differentiation, apoptosis, cell cycle, and so on,5,6 and have been proved to be associated with drug resistance in cancer.7,8 For example, gemcitabine treatment causes resistance of pancreatic cancer stem-like cells via induction of lncRNA HOTAIR. 9 Overexpression of lncRNA UCA1 correlates with resistance to cisplatin.10
مقدمه
نتایج
شبکه ها و الگو های ceRNA
الگو های مهم مرتبط با مقاومت دارویی
تحلیل پان دراگ در الگو های مهم در LUAD
تحلیل پان کانسر برای الگو های مهم باسوتینیب
مطالعه موردی مکانیزم های احتمالی ceRNA در مقاومت داروئی
بحث
مواد و روش
گرداوری اطلاعات و پیش پردازش
ساختار شبکه ceRNA
شناسایی الگو ها در شبکه ceRNA
شناسایی خطوط سلول مقاوم در برابر دارو و حساسیت های دارویی
شناسایی الگو های مهم مرتبط با مقاومت دارویی
تحلیل کاربردی الگو های مهم
دسترسی به اطلاعات و مواد
منابع
Introduction
Results
ceRNA Network and Modules
Significant Modules Related to Drug Resistance
Pan-Drug Analysis of Significant Modules in LUAD
Pan-Cancer Analysis of Significant Modules for Bosutinib
Case Study of Potential Mechanism of ceRNA in Drug Resistance
Discussion
Materials and Methods
Data Collection and Preprocessing
Construction of the ceRNA Network
Identification of Modules in the ceRNA Network
Identification of Drug-Resistant and -Sensitive Cell Lines
Identification of Significant Modules Related to Drug Resistance
Functional Analysis of Significant Modules
Author Contributions
Conflicts of Interest
Supplemental Information
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش، بدون آرم سایت ای ترجمه
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت pdf، بدون آرم سایت ای ترجمه