تغییرات ژن های متابولیک و متابولیت ها در سرطان
چکیده
تنظیم متابولیک تغییریافته برای مدت طولانی در سرطان انسان مشاهده شده است و به طور گسترده در درمانگاه ها برای تشخیص تومور استفاده شده است. دو یافته اخیر- تنظیم مستقیم آنزیم های متابولیک از طریق ژن های سرطانی که غالباً جهش یافته اند و جهش های غالب چندین آنزیم متابولیک در سرطان- علاقه به متابولیسم سرطان را بیشتر کرده است. مشخص شده است که سطوح های غیرنرمال چندین متابولیت، بواسطه حمایت از نقش سببی آنزیم های متابولیک تغییریافته در تومورزایی، نقشی مستقیم در گسترش سرطان ایفاء می کنند. تغییر ژن های متابولیک و متابولیت ها، نه تنها نشانگرهای زیستی جدیدی برای تشخیص و پیش بینی سرطان، بلکه همچنین اهداف جدید بالقوه ای را برای درمان سرطان ارائه می کنند.
مقدمه
Otto Warburg بیش از 80 سال قبل مشاهده کرد که سلول های تومور دارای تنظیمات متابولیک تغییریافته هستند؛ علیرغم افزایش جذب گلوکز، سلول های تومور، ATP بسیار کمتری نسبت به ATP مورد انتظار از چرخه کامل اسید تری کربوکسیلیک (TCA) کوپل شده با فسفوریلاسيون اکسایشی تولید می کنند، و در عوض مقدار قابل توجهی لاکتیک را جمع می کنند. اگرچه مکانیزم های مولکولی و همچنین اهمیت انتقال به گلیکولیز هوازی در سلولهای تومور که مشترکا به اثر Warburg معروف هستند به خوبی درک نشده اند، بهبود جذب گلوکز، مبنایی برای فناوری FDG-PET را ارائه می کند، که به طور گسترده ای در درمانگاه ها برای تشخیص تومور استفاده شده است که در این روش به بیماران، تزریق شبه گلوکز با برچسب-رادیویی (2(18F)- fluoro-2-deoxy-D-glucose) (FDG) انجام می شود و پس از آن تصویربرداری با توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) صورت می گیرد. علیرغم تاریخچه طولانی آن و رابطه گسترده پزشکی، پیشرفت نسبتاً کمی در طی 4 دهه گذشته، در زمینه درک چگونگی تغییر متابولیسم در سلول های تومور، و اینکه آیا این تغییر باعث تومورزایی می شود یا صرفا ناشی از آن است، صورت گرفته است.
Abstract
Altered metabolic regulation has long been observed in human cancer and broadly used in the clinic for tumor detection. Two recent findings—the direct regulation of metabolic enzymes by frequently mutated cancer genes and frequent mutations of several metabolic enzymes themselves in cancer—have renewed interest in cancer metabolism. Supporting a causative role of altered metabolic enzymes in tumorigenesis, abnormal levels of several metabolites have been found to play a direct role in cancer development. The alteration of metabolic genes and metabolites offer not only new biomarkers for diagnosis and prognosis, but also potential new targets for cancer therapy.
Introduction
Otto Warburg observed more than 80 years ago that tumor cells have altered metabolic regulation; despite having an increased uptake of glucose, tumor cells produce much less ATP than expected from a complete tricarboxylic acid (TCA) cycle coupled to oxidative phosphorylation, and instead accumulate a significant amount of lactate [1–4]. Although the molecular mechanisms and significance of this shift to aerobic glycolysis in tumor cells, commonly known as the Warburg Effect, remain poorly understood, enhanced glucose uptake provides the basis for 18FDG-PET technology which has been widely used clinically for tumor detection by injecting patients with a radio-labeled glucose analog, 2(18F)- fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG), followed by imaging with positron emission tomography (PET). Despite its long history and broad clinical relevance, relatively little progress has been made over past four decades in understanding how metabolism is altered in tumor cells and whether this alteration contributes to, or is mere consequence of, tumorigenesis.
چکیده
مقدمه
1. ژن های سرطانی کلاسیک به طور مستقیم آنزیم های متابولیک را تنظیم می کنند
1.1 فعالسازی رشد تومور از مسیرKRAS ، جذب گلوکز و GLUT1 را افزایش می دهد.
1.2 Myc و HIF باعث فعالسازی بیان ژن LDH-A می شوند
1.3 Myc باعث فعالسازی ژن GLS1 می شود و افزایش glutaminolysis را حفظ می کند
1.4 p53، بیان ژن های GLS2 و TIGAR را در پاسخ به تنش های اکسیداتیو فعال می کند
1.5 Myc، پیرایش جایگزین PKM2 را ترویج می دهد
2. هشت ژن کد کننده متابولیک برای چهار آنزیم متابولیک در سرطان های انسانی جهش می یابند
2.1 از دست دادن جهش های تابع، هر پنج زیرواحد SDH را در سرطان هدف قرار می دهند و در یک الگوی متقابلاً منحصر به فرد رخ می دهد
2.2 افت جهش های وظیفه با هدف قرار دادن ژن FH در نوع متفاوتی از تومورها یافت می شوند
2.3 IDH1 و IDH2 غالبا در سرطان انسان جهش یافته می شوند
2.4 جهش های IDH1 و IDH2 دارای شش ویژگی بیوشیمیایی و بالینی منحصر به فرد است
3. جهش ها در ژن های FH، SDH و IDH، عملکرد α-KG و مهار dioxygenases وابسته به α-KG را مختل می کند
3.1 HIF-1α، یک لایه از hydroxylases prolyl α-KG-وابسته (PHDs)، در سلول های FH و SDH جهش یافته بالا
3.2 / 2 جهش هایIDH1 نمایشگر عملکرد افت و بهره همزمان در تولید α- KG و 2-hydroxyglutarate (2-HG) است.
3.3 2-HG یک مهار کننده رقابتی α-وابسته به KG dioxygenases که شامل هر دو هیستون و دی میتلاز DNA می شود
3.4 شواهد ژنتیکی از هیدروکسیلازهای TET DNA به عنوان یک هدف پاتولوژیک 2-HG پشتیبانی می نمایند
3.5 آیا فومارات و سوکسینات می توانند به عنوان آنتاگونیست α-KG برای تنظیم منفی دیگر dioxygenases وابسته به α-KG علاوه بر PHD نیز عمل کنند یا خیر؟
3.6 تجمع فومارات در سلول های دارای کمبود FH باعث succination نابجا از پروتئین های بسیار، از جمله تنظیم کننده های آنتی اکسیدان، KEAP1 می شود.
نتیجه
منابع
Abstract
Introduction
1. Classical cancer genes directly regulate metabolic enzymes
1.1 Oncogenic activation of KRAS pathway upregulates GLUT1 and glucose uptake
1.2 Myc and HIF activates LDH-A gene expression
1.3 Myc activates GLS1 gene expression and sustains elevated glutaminolysis
1.4 p53 activates the expression of GLS2 and TIGAR genes in response to oxidative stresses
1.5 Myc promotes alternative splicing of PKM2
2. Eight metabolic genes encoding for four metabolic enzymes are mutated in human cancer
2.1. Loss of function mutations target all five subunits of SDH in cancer and occur in a mutually exclusive pattern
2.2 Loss of function mutations targeting FH gene are found in different type of tumors
2.3 IDH1 and IDH2 are frequently mutated in human cancer
2.4 IDH1 and IDH2 mutations exhibit six unique biochemical and clinical features
3. Mutations in FH, SDH and IDH genes impair the function of α-KG and inhibit α-KG-dependent dioxygenases
3.1 HIF-1α, a substrate of α-KG-dependent prolyl hydroxylases (PHDs), is elevated in FH and SDH mutated cells
3.2 IDH1/2 mutants display simultaneous loss and gain of function in the production of αKG and 2-hydroxyglutarate (2-HG)
3.3 2-HG is a competitive inhibitor of α-KG-dependent dioxygenases that include both histone and DNA demethylases
3.4 Genetic evidence supports TET DNA hydroxylases as a pathologic target of 2-HG
3.5 Could fumarate and succinate also function as α-KG antagonists to negatively regulate other α-KG-dependent dioxygenases besides PHDs?
3.6 Accumulation of fumarate in FH-deficient cells causes aberrant succination of many proteins, including antioxidant regulator, KEAP1
Conclusion
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش، بدون آرم سایت ای ترجمه
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت pdf، بدون آرم سایت ای ترجمه