سیگنالینگ، چرخه و حساس سازی گیرنده های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین
چکیده
تحریک گیرنده های جفت شدهG-protein (GPCRs) به صورت پایدار معمولا باعث کاهش حساسیت گیرنده می شود، که بوسیله فسفوریلاسیون در قسمت انتهایی C گیرنده انجام می شود. پیوند ایجاد شده با بتا -arrestin نه تنها مانع از فعال شدن گیرنده پروتئین G (باعث ایجاد حساسیت پذیری) می شود، بلکه می تواند آن را از طریق کیسه های کوچک پوشیده شده از کلوترین داخلی هدف قرار دهد و می تواند ارسال پیام به تنطیم کننده های پروتئین اندوسیتوز و پروتئین کیناز (MAPK). را انجام دهد. GnRH با استفاده از مسیر فسفولیپاز C (PLC) که با GPCR ها جفت شده اند، در هیپوفیز ترشح گنادوتروپین را برای تحریک Ca2 + افزایش میدهد. گیرنده های نوع یک GnRH بنام I (GnRH-Rs) که تنها در پستانداران یافت می شوند، به دلیل کمبود قسمت انتهایی C و ظاهرا عدم فسفریلاسیون ناشی از آگونیست و یا پیوند بتا arrestin منحصر به فرد هستند.؛ بنابراین آنها نسبت به حساس بودن گیرنده و فعالیت داخلی آن به آرامی مقاوم می شوند. در مقابل ، گیرنده نوع دوم GnRH-R که در مهره داران متعدد یافت می شود، دارای چنین قسمت انتهایی بوده و حساسیت سریع و درونی سازی با گیرنده فسفوریلاسیون (دارای دم C-terminus) یا اتصال به آرنتین یا هر دو را نشان می دهد. ارتباط با بتا-Arestiin برای تنظیم دینامین ، آنزیم GTPase که جداسازی اندوسوم از غشای پلاسما را کنترل می کند نیز ممکن است مهم باشد. استفاده از آدنوویروس نوترکیب برای بیان ژن GnRH-R در سلول های Hela که به صورت شرطی قسمت منفی جهش یافته ژن دینامین (K44A) را بیان میکند. ما در این مطالعه دریافتیم ایم که انسداد اندوسیتوز وابسته به دینامین، باعث مهار پیوستگی گیرنده نوع دوم II (Xenopus) GnRH-R، میشود اما در مهار گیرنده نوع یک GnRH نوع I (انسانی) تاثیری ندارد. در این سلولها انسداد وابسته به دینامین باعث مهار فعالیت GnRH-R که فعالیت MAPK را مدیریت میکند می شود. اما این اثر، مخصوص گیرنده نیست و بنابراین وابسته به تنطیم کننده های داخلی GnRH-Rدینامین نیست. اگرچه نوع یک I GnRH-R ها حساس نیستند، فعالیت پایدار GnRH-R باعث کاهش حساس سازی ترشح گنادوتروپین می شود، و ما دریافتیم که GnRH می تواند باعث کاهش تنظیم گیرنده های inositol (1،4،5) trisphosphate و کاهش میزان جذب Ca2 + در سلول های هیپوفیز شود. مقاومت غیرمعمول GnRH-R به کاهش حساسیت، ممکن است زمینه تاثیر غیرعادی آن را در تحریک واکنش سازگاری با جریان پایین دست فراهم کند. GnRH-R ها در چندین محل اضافی هیپوفیز نیز بیان می شوند که ممکن است باعث مهار تکثیر سلول های سرطانی وابسته به هورمون شوند. عفونت به نوع یک GnRH-R باعث بیان آدنویروسی می شود که منجر به تسهیل بیان GnRH-R جفت شده با PLC است که در سلول های پستانداران و سلوهای سرطانی پروستات وجود دارند و این دارو باعث می شود تا آثار ضد تکثیری آگونیست های گیرنده ای به طور مشخص بیان شود. چنین اثری در سلول های منتقل شده از نوع دوم GnRH-R ها دیده نشده است و این نشان می دهد که با گیرنده غیر حساس کارایی بالاتری دارد. بنابراین به نظر می رسد که GnRH-Rs پستانداران دوره ی تکامل مولکولی با سرعت زیادی را پشت سر گذاشته اند که مربوط به عملکرد GnRH-R ها در محل های هیپوفیز و محل هایی بالاتر از هیپوفیز است.
Abstract
Sustained stimulation of G-protein-coupled receptors (GPCRs) typically causes receptor desensitisation, which is mediated by phosphorylation, often within the C-terminal tail of the receptor. The consequent binding of beta-arrestin not only prevents the receptor from activating its G protein (causing desensitisation), but can also target it for internalisation via clathrin-coated vesicles and can mediate signalling to proteins regulating endocytosis and mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascades. GnRH acts via phospholipase C (PLC)-coupled GPCRs on pituitary gonadotrophs to stimulate a Ca(2+)-mediated increase in gonadotrophin secretion. The type I GnRH receptors (GnRH-Rs), found only in mammals, are unique in that they lack C-terminal tails and apparently do not undergo agonist-induced phosphorylation or bind beta-arrestin; they are therefore resistant to receptor desensitisation and internalise slowly. In contrast, the type II GnRH-Rs, found in numerous vertebrates, possess such tails and show rapid desensitisation and internalisation, with concomitant receptor phosphorylation (within the C-terminal tails) or binding of beta-arrestin, or both. The association with beta-arrestin may also be important for regulation of dynamin, a GTPase that controls separation of endosomes from the plasma membrane. Using recombinant adenovirus to express GnRH-Rs in Hela cells conditionally expressing a dominant negative mutant of dynamin (K44A), we have found that blockade of dynamin-dependent endocytosis inhibits internalisation of type II (xenopus) GnRH-Rs but not type I (human) GnRH-Rs. In these cells, blockade of dynamin-dependent internalisation also inhibited GnRH-R-mediated MAPK activation, but this effect was not receptor specific and therefore not dependent upon dynamin-regulated GnRH-R internalisation. Although type I GnRH-Rs do not desensitise, sustained activation of GnRH-Rs causes desensitisation of gonadotrophin secretion, and we have found that GnRH can cause down-regulation of inositol (1,4,5) trisphosphate receptors and desensitisation of Ca(2+) mobilisation in pituitary cells. The atypical resistance of the GnRH-R to desensitisation may underlie its atypical efficiency at provoking this downstream adaptive response. GnRH-Rs are also expressed in several extrapituitary sites, and these may mediate direct inhibition of proliferation of hormone-dependent cancer cells. Infection with type I GnRH-R-expressing adenovirus facilitated expression of high-affinity, PLC-coupled GnRH-R in mammary and prostate cancer cells, and these mediated pronounced antiproliferative effects of receptor agonists. No such effect was seen in cells transfected with a type II GnRH-R, implying that it is mediated most efficiently by a non-desensitising receptor. Thus it appears that the mammalian GnRH-Rs have undergone a period of rapidly accelerated molecular evolution that is of functional relevance to GnRH-Rs in pituitary and extrapituitary sites.
چکیده
مقدمه
نقش های عملکردی GPCR C-terminal ducks
ارتباط عملکردی قسمت انتهای دم C در GnRH-Rs
حساسیت قسمت پایینی GnRH-R
سیگنالینگ GPCR توسط Arrestin بتا
GnRH-R در سرطان های وابسته به هورمون
بررسی اجمالی
Abstract
Introduction
Functional roles of GPCR C-terminal tails
Functional relevance of C-terminal tails in GnRH-Rs
Desensitisation downstream of the GnRH-R
-Arrestin-mediated GPCR signalling
GnRH-Rs in hormone-dependent cancers
Overview
- اصل مقاله انگلیسی با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش، بدون آرم سایت ای ترجمه
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت pdf، بدون آرم سایت ای ترجمه