پیشرفت در درک ساختار گیرنده هورمون آزاد کننده گنادوتروپین و تعامل لیگاند
هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH)، تنظیم کننده مرکزی سیستم تولیدمثل است و آنالوگ های آن به طور گسترده در درمان بیماری های مختلف استفاده می شوند. گیرنده GnRH یک عضو از خانواده بزرگ گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) است که دارای هفت دومین تراغشایی است. شناخت این گیرنده ها به توسعه مدل های مولکولی گیرنده GnRH کمک کرده و امکان پیش بینی پیکربندی سه بعدی و نحوه اتصال GnRH به گیرنده ی آن و فعال شدن گیرنده را فراهم می کند. مقایسه با سایر GPCRها، نشان داد که Lys121 در دومین تراغشایی سوم نقش مهمی در اتصال آگونیست دارد. تاریخچه مطالعات فعالیت-ساختار GnRH منجر به شناسایی یک باقیمانده اسیدی در حلقه سوم خارج سلولی گیرنده شده است که برای اتصال GnRH پستانداران مورد نیاز است، در حالی که آنالوگ های سنتزی GnRH نشان داده اند که Asn102 در حلقه دوم خارج سلولی ممکن است با انتهای کربوکسی GnRH در تعامل باشد. این باقیمانده ها هم اکنون می توانند در مدل های گیرنده که برای طراحی آنالوگ های غیر پپتیدی GnRH دهانی برای پیشگیری و درمان انواع اختلالات تولید مثلی استفاده می-شوند، گنجانده شوند.
هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) و آنالوگ های آن از لحاظ بالینی برای درمان انواع اختلالات تولیدمثلی از جمله ناباروری، بلوغ زودرس، فیبروئید رحمی، اندومتریوز و بیماری تخمدان پلی کیستیک مفید هستند و در درمان سرطان پروستات، پستان، پانکراس، تخمدان و هیپوفیز اهمیت دارند (Conn and Crowley, 1991). درک ساختار گیرنده GnRH پایه ای برای طراحی یک نسل جدید از آنالوگ های GnRH برای تنظیم عملکرد تولید مثل و درمان اختلالات تولیدمثلی خواهد بود. کلونینگ اخیر گیرنده GnRH امکان بررسی اینکه چگونه GnRH گیرنده خود را در سطح مولکولی شناخته و فعال می کند را فراهم کرده و این امکان را به ما می دهد که فرضیه های گزارش شده ی قبلی که آزموده نشده اند را دوباره بررسی کنیم.
Gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) is the central regulator of the reproductive system and its analogues are used widely in the treatment of diverse diseases. The GnRH receptor is a member of the large family of G-protein-coupled receptors (GPCRs) which have seven transmembrane domains. Knowledge of these receptors has assisted the development of molecular models of the GnRH receptor that allow prediction of its threedimensional configuration and the way GnRH binds and activates its receptor. Comparison with other GPCRs led to the discovery that Lys121, in the third transmembrane domain, has a role in agonist binding. The history of GnRH structure–activity studies has allowed the identification of an acidic residue in the third extracellular loop of the receptor that is required for binding of mammalian GnRH, while synthetic GnRH analogues have showed that Asn102, in the second extracellular loop, may interact with the carboxy-terminus of GnRH. These residues can now be incorporated into the receptor models that are being used to design orally active non-peptide GnRH analogues for contraception and treatment of a variety of reproductive disorders.
Gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) and its analogues are clinically valuable for the treatment of a variety of reproductive disorders including infertility, precocious puberty, uterine fibroids, endometriosis and polycystic ovarian disease, and have therapeutic value in the treatment of cancers of the prostate, breast, pancreas, ovary and pituitary (Conn and Crowley, 1991). Understanding of the structure of the GnRH receptor will lay the foundation for the design of a new generation of GnRH analogues, for the regulation of reproductive function and treatment of reproductive disorders. Recent cloning of the GnRH receptor makes it possible to examine how GnRH recognizes and activates its receptor at a molecular level, and allows us to re-examine established but previously untested hypotheses.
1. ارتباط ساختار-فعالیت لیگاندهای GnRH
2. ساختار گیرنده GnRH
3. توالی آمینو اسید Deduced
4. ویژگی های غیر معمول توالی گیرنده GnRH
5. اصلاح پس از رونویسی: گلیکوزیلاسیون
6. مدل های گیرنده های جفت شده با پروتئین G و ساختار سوم گیرنده GnRH
7. مدل های نظری فعال سازی گیرنده
8. مدل های ساختار سوم گیرنده
9. اهمیت پل Cys حفاظت شده
10. دومین اتصال به ليگاند
11. دومین اتصال به آگونیست
12. دومین اتصال دهنده آنتاگونیست
13. نتیجه گیری
1. Structure–activity relationship of GnRH ligands
2. Structure of the GnRH receptor
3. Deduced amino acid sequence
4. Unusual features of the GnRH receptor sequence
5. Post-translational modification: glycosylation
6. Models of G-protein-coupled receptors and the tertiary structure of the GnRH receptor
7. Theoretical models of receptor activation
8. Models of receptor tertiary structure
9. The importance of the conserved Cys bridge
10. The ligand-binding domain
11. The agonist-binding domain
12. The antagonist-binding domain
13. Concluding remarks
- اصل مقاله انگلیسی با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش، بدون آرم سایت ای ترجمه
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت pdf، بدون آرم سایت ای ترجمه