درمان ترکیبی موش های مبتلا به هاری با استفاده از بازدارنده های پاسخ های پیش التهابی میزبان
چکیده
مطالعه های اخیر، نشان داده است که بازدارنده های آبشار های مولکولی پیش التهابی (proinflammatory) ایجاد شده به دلیل عفونت هاری در سیستم عصبی مرکزی (CNS)، می توانند باعث بهبود نرخ نجات در مدل های موشی شوند و مشخص شده است که ترکیب های خاص ضد ویروس، می توانند در روند تکثیر ویروس هاری در محیط آزمایشگاهی، مداخله ایجاد کنند. در این مطالعه ترکیب های مختلف درمانی مورد ارزیابی قرار گرفته است تا بتوان تاثیر آن ها بر روی نجات موش های مبتلا به ویروس هاری و همچنین بار ویروسی در CNS را بررسی کرد. موش های C57B1/6 با ویروس هاری خفاشی با زائده های مویین نقره ای(SHBRV)-18 با دوز ویروسی LD50 و LD100 آلوده شدند. در یک گروه آزمایشی درمان های روزانه، از 4 ساعت قبل عفونت شروع شد و در گروه بعدی، درمان ها از 48 یا 96 ساعت بعد شروع شد. در ترکیب درمانی آزمایشی اولیه، از بازدارنده های عامل نکروز تومور آلفا (انفلیکسیماب)، کاسپاز1 ( Ac-YVAD-cmk) و بازدارنده های چند کینازی (سورافنیب) استفاده شد. در گروه درمان شده افزایشی چشم گیر اما نامحسوس در نرخ نجات در مقایسه با گروه مبتلا به ویروس و بدون درمان مشاهده شد. اضافه کردن ایمونوگلوبین های هاری انسانی (HRIG) به ترکیب درمانی در گروه آزمایشی دوم نیز تقریبا به صورت کامل باعث جلوگیری از مرگ در گروهی شد که درمان هایی قبل از عفونت دریافت کرده بودند و همچنین باعث کاهش محسوس تکثیر ویروس ها در CNS شد. درمان هایی که بعد از آلودگی حیوانات نیز انجام شده بودند باعث بهبود محسوس نرخ نجات شد. به عنوان بخشی از ترکیب تنظیم کننده سیستم ایمنی، HRIG تاثیر بیشتری بر روی نرخ نجات نسبت به حالت قبلی داشت. در آزمایش سوم ترکیب با اینترفرون های نوع 1، ریباویرین و فاویپیراویر (T-705) نیز به عنوان مکمل مورد استفاده قرار گرفت.. به عنوان یک عامل باز کننده سد خونی مغزی، مانیتول مورد استفاده قرار گرفت. این درمان نتوانست مانع عواقب کشنده آلودگی SHBRV-18 بشود؛ علاوه بر این باعث شد که موش هایی که تحت درمان قرار گرفته بودند دچار مسمومیت بشوند که احتمالا این موضوع به دلیل تعامل بین ترکیب های مختلف بود. در تمام آزمایش ها، بار ویروسی در CNS در موش هایی که تحت تاثیر ویروس هاری قرار گرفته بودند فارغ از روش درمانی مورد استفاده، مشابه بود. بر اساس این یافته ها، بازدارنده های پاسخ های خاص سیستم بدن میزبان نسبت به ویروس هاری در ترکیب با آنتی بادی ها می تواند یکی از روش های درمانی و گزینه های مناسب برای رفع بیماری بعد از عفونت در انسان های دچار هاری باشد.
4. مباحث
نیاز محسوسی برای توسعه روش های درمانی جدید برای آسیب های مغزی هاری وجود دارد تا بتوان نرخ نا امید کننده درمان انسانی برای این بیماری را بهبود بخشید [35]. بعد از روش های تجربی اولی که توسط متخصص های بالینی در رویارویی با مورد های هاری مورد استفاده قرار گرفته است، حالا دانش ما نسبت به پاتوژن های هاری و عوامل مرتبط با نجات نسبت به این بیماری، افزایش یافته است [7و8و11و26]. که این موضوع باعث شده است که در زمینه شناسایی روش های درمانی جدید برای هاری در سال های گذشته پیشرفت خوبی داشته باشیم. این مطالعه یک نتیجه امید بخش دیگر با موفقیت نسبی در درمان موش هایی با ترکیب های مختلف از روش های درمان دارویی بعد از عفونت به گونه وحشی از RABV را ارائه می کند.
Abstract
Recent studies demonstrated that inhibitors of pro-inflammatory molecular cascades triggered by rabies infection in the central nervous system (CNS) can enhance survival in mouse model and that certain antiviral compounds interfere with rabies virus replication in vitro. In this study different combinations of therapeutics were tested to evaluate their effect on survival in rabies-infected mice, as well as on viral load in the CNS. C57Bl/6 mice were infected with Silver-haired bat rabies virus (SHBRV)-18 at virus dose approaching LD50 and LD100. In one experimental group daily treatments were initiated 4 h before-, in other groups 48 or 96 h after challenge. In the first experiment therapeutic combination contained inhibitors of tumour necrosis factor-α (infliximab), caspase-1 (Ac-YVAD-cmk), and a multikinase inhibitor (sorafenib). In the treated groups there was a notable but not significant increase of survival compared to the virus infected, non-treated mice. The addition of human rabies immunoglobulins (HRIG) to the combination in the second experiment almost completely prevented mortality in the pre-exposure treatment group along with a significant reduction of viral titres in the CNS. Post-exposure treatments also greatly improved survival rates. As part of the combination with immunomodulatory compounds, HRIG had a higher impact on survival than alone. In the third experiment the combination was further supplemented with type-I interferons, ribavirin and favipiravir (T-705). As a blood-brain barrier opener, mannitol was also administered. This treatment was unable to prevent lethal consequences of SHBRV-18 infection; furthermore, it caused toxicity in treated mice, presumably due to interaction among the components. In all experiments, viral loads in the CNS were similar in mice that succumbed to rabies regardless of treatment. According to the findings, inhibitors of detrimental host response to rabies combined with antibodies can be considered among the possible therapeutic and post-exposure options in human rabies cases.
4. Discussion
There is a considerable demand on the development of novel treatment strategies against rabies encephalitis to overcome the current disappointing success rate in attempts to treat human rabies [35]. After former empirical approaches by clinicians facing rabies cases now there is increasing knowledge available about rabies pathogenesis and factors related to survival [7,8,11,26], allowing faster progress in this field in recent years. This study reports another promising result with partial success in treatment of mice with different combinations of therapeutics after wild-type RABV challenge.
(جهت بزرگ نمایی روی عکس کلیک نمایید)
چکیده
1. مقدمه
2. مواد و روش ها
2.1 ویروس و ترکیب های آن
2.2 مدل های حیوانی و اعلامیه اخلاقی
2.3 عفونت و درمان حیوانات
2.4 PCR نسخه برداری معکوس به صورت زمان واقعی
2.5 ارزیابی های شرایط شیمیایی در سیستم ایمنی
2.6 تست خنثی سازی ویروسی آنتی بادی فلورسنت
2.7 تحلیل داده ها
3. نتایج
3.1 دوره های بالینی و تغییرات وزن بدن
3.2 نجات یافتن موش های آلوده به SHBRV 18
3.3 بار RNA در ویروس SHBRV 18 در نمونه های CNS
3.4 بافت شناسی و شرایط شیمیایی سیستم ایمنی در نمونه های CNS
3.5 شناسایی آنتی بادی های ضد RABV در موش هایی که زنده ماندند
4. مباحث
منابع
Abstract
1. Introduction
2. Materials and methods
2.1. Virus and compounds
2.2. Animal models and ethical statement
2.3. Infection and treatment of animals
2.4. Real-time reverse transcription PCR
2.5. Immunohistochemistry assay
2.6. Fluorescent antibody virus neutralization test
2.7. Data analysis
3. Results
3.1. Clinical course and body weight changes
3.2. Survival of SHBRV-18-infected mice
3.3. SHBRV-18 RNA load in CNS samples
3.4. Histopathology and immunohistochemistry of CNS samples
3.5. Detection of anti-RABV antibodies in surviving mice
4. Discussion
Acknowledgement
References
- اصل مقاله انگلیسی با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش، بدون آرم سایت ای ترجمه
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت pdf، بدون آرم سایت ای ترجمه