اتیولوژی ژنتیکی مشترک بین فیبروز ریوی ایدیوپاتیک و شدت COVID-19
چکیده
زمینه: فیبروز ریوی ایدیوپاتیک یک بیماری پیچیده ریوی است که با اسکار پیشرونده ریه مشخص می‌شود. COVID-19 شدید با التهاب قابل توجه بافت ریوی همراه است و دارای برخی از عوامل خطر مهم مشترک با IPF می‌باشد. هدف این مطالعه تعیین ارتباط ژنتیکی بین IPF و COVID-19 شدید و ارزیابی نقش علی بالقوه افزایش خطر IPF به لحاظ ژنتیکی بر شدت COVID-19 است.
روش‌ها: ارتباط ژنتیکی بین شدت IPF و COVID-19 بوسیله رگرسیون نمره عدم تعادل لینکاژ (LD) برآورد شد. ما یک مطالعه تصادفی مندلی (MR) را برای علیت IPF در COVID-19 انجام دادیم. واریانتهای ژنتیکی مرتبط با حساسیت به IPF (P<5 × 10-8) در مطالعات قبلی مرتبط با ژنوم (GWAS) به عنوان متغیرهای ابزاری (IV) مورد استفاده قرار گرفتند. برآوردهای اثر آن IV ها بر شدت COVID-19 از متاآنالیز GWAS وبسایتی به‌نام COVID-19 Host Genetics Initiative به دست آمدند (4،336 مورد و 623،902 کنترل).
یافته‌ها: ما به رابطه ژنتیکی مثبتی بین IPF و شدت COVID-19پی بردیم (rg=0.31، [95% CI 0.040-.57]، P = 0.023). برآوردهای MR برای COVID-19 شدید هیچ ارتباط ژنتیکی را نشان نمی‌دهد (OR 1.05، [95% CI 0,92-1.20]، P = 0.43). با این حال، تجزیه و تحلیل داده‌های پرت نشان داد که که آلل خطر IPF rs35705950 در MUC5B در مقایسه با سایر واریانتها تأثیر متفاوتی داشت. هنگامیکه rs35705950 حذف شد، نتایج MR شواهدی را ارائه داد مبنی بر اینکه افزایش خطر IPF به لحاظ ژنتیکی تأثیر علّی بر شدت COVID-19 دارد( (OR 1.21, 95% CI 1.06-1.38) P = 4.24 ×103). علاوه بر این، آلل خطر IPF در MUC5B یک اثر محافظتی واضح را در برابر بستری شدن در بیمارستان در اثر COVID-19 فقط در بزرگسالان مسن‌تر نشان داد (OR 0.86 [95% CI 0.731.00]، P = 2.99 × 102).
تفسیر: به نظر می‌رسد که قوی‌ترین عامل تعیین کننده ژنتیکی IPF ، rs35705950 در MUC5B ، در محافظت در برابر COVID-19 نقش داشته باشد، در حالی که به نظر می‌رسد اثر ترکیبی سایر جایگاه های ژنی خطر IPF در خطر شدت COVID-19 نقش داشته باشد. اثر مشاهده شده rs35705950 یا می‌تواند به دلیل اثرات محافظتی تولید بیش از حد موسیین در مجاری تنفسی ، یا به دلیل سوگیری انتخاب به دلیل (1) یک گروه بیمار که rs35705950T در آنها بشدت افزایش یافته و اقدام به قرنطینه خود می‌کنند و / یا (2) به دلیل سوگیری بقاء حامل‌های آلل خطر غیر IPF rs35705950 باشد. با توجه به اثرات متنوع واریانتهای علّی IPF بر عفونت SARS-CoV-2 با یک سوگیری انتخاب احتمالی به عنوان توضیح، تحقیقات بیشتری باید برای رسیدگی به این پارادوکس آشکار بین واریانس در MUC5B و سایر عوامل خطر ژنتیکی IPFانجام شود.
4. بحث
بیماران مبتلا به فیبروز ریوی ایدیوپاتیک (IPF) در مقایسه با جمعیت عمومی، در معرض افزایش خطر مرگ و میر ناشی از COVID-19 قرار دارند (14،15). آیا مکانیسمهای پاتوژنیک که منجر به توسعه IPF می‌شوند و از نظر علّی با شدت COVID-19 مرتبط هستند ناشناخته هستند، و برای اطلاع از استراتژی‌های پیشگیرانه و تعیین اینکه آیا منطقی برای بررسی نقش درمان‌های ضد فیبروتیک در COVID-19 شدید وجود دارد، از اهمیت فوق العاده ای برخوردارند (28). ما با استفاده از رویکرد تصادفی سازی مندلی دو نمونه‌ای و تجزیه و تحلیل هم‌خوانی ژنتیکی سراسر ژنوم، دریافتیم که به طور کلی بین IPF و COVID-19 یک ارتباط ژنتیکی وجود دارد، اما واریانتهای ژنتیکی مرتبط با IPF ، به افزایش خطر COVID-19 شدید مربوط نمی‌شود. با این حال، این نسخه از یک واریانت پرت تنها در جایگاه MUC5B ناشی می‌شود که ظاهراً بر شدت COVID-19 اثر محافظتی دارد. حذف این واریانت پرت نشان داد که در مجموع، واریانتهای باقیمانده مرتبط با افزایش خطر IPF با افزایش خطر COVID-19 شدید همراه هستند (جدول 1). این یافته‌ها از مطالعات اپیدمیولوژیک که ارتباط قوی بین شدت IPF و COVID-19 را گزارش کرده‌اند پشتیبانی می‌کند (14، 15، 29).
Abstract
Background Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a complex lung disease, characterized by progressive lung scarring. Severe COVID-19 is associated with substantial pneumonitis and has a number of shared major risk factors with IPF. This study aimed to determine the genetic correlation between IPF and severe COVID-19 and assess a potential causal role of genetically increased risk of IPF on COVID-19 severity.
Methods The genetic correlation between IPF and COVID-19 severity was estimated with linkage disequilibrium (LD) score regression. We performed a Mendelian randomization (MR) study for IPF causality in COVID-19. Genetic variants associated with IPF susceptibility (P<5 × 10−8) in previous genome-wide association studies (GWAS) were used as instrumental variables (IVs). Effect estimates of those IVs on COVID-19 severity were gathered from the GWAS meta-analysis by the COVID-19 Host Genetics Initiative (4,336 cases & 623,902 controls).
Findings We detected a positive genetic correlation of IPF with COVID-19 severity (rg=0·31 [95% CI 0·04–0·57], P = 0·023). The MR estimates for severe COVID-19 did not reveal any genetic association (OR 1·05, [95% CI 0·92–1·20], P = 0·43). However, outlier analysis revealed that the IPF risk allele rs35705950 at MUC5B had a different effect compared with the other variants. When rs35705950 was excluded, MR results provided evidence that genetically increased risk of IPF has a causal effect on COVID-19 severity (OR 1·21, [95% CI 1·06–1·38], P = 4·24 × 10−3). Furthermore, the IPF risk-allele at MUC5B showed an apparent protective effect against COVID-19 hospitalization only in older adults (OR 0·86, [95% CI 0·73–1·00], P = 2·99 × 10−2) .
Interpretation The strongest genetic determinant of IPF, rs35705950 at MUC5B, seems to confer protection against COVID-19, whereas the combined effect of all other IPF risk loci seem to confer risk of COVID-19 severity. The observed effect of rs35705950 could either be due to protective effects of mucin over-production on the airways or a consequence of selection bias due to (1) a patient group that is heavily enriched for the rs35705950 T undertaking strict self-isolation and/or (2) due to survival bias of the rs35705950 non-IPF risk allele carriers. Due to the diverse impact of IPF causal variants on SARS-CoV-2 infection, with a possible selection bias as an explanation, further investigation is needed to address this apparent paradox between variance at MUC5B and other IPF genetic risk factors.
4. Discussion
Patients with Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) are at increased risk of COVID-19 mortality compared with the general population [14,15]. Whether the pathogenic mechanisms that lead to the development of IPF are causally related to the severity of COVID-19 is unknown and of paramount importance to inform preventive strategies and identify whether there is rationale for investigating the role of anti-fibrotic therapies in severe COVID-19 [28]. Using a two-sample Mendelian randomization approach and genome-wide genetic correlation analysis, we found that overall there was a genetic correlation between IPF and COVID-19 severity, but the genetic variants associated with IPF did not confer an increased risk of severe COVID19. However, this was driven by a single outlier variant at the MUC5B locus, which had an apparently protective effect on the severity of COVID-19. Removal of this outlier demonstrated that, collectively, the remaining variants associated with increased IPF risk were associated with increased risk of severe COVID-19 (Table 1). This finding supports the epidemiological studies that have reported a strong association between IPF and COVID-19 severity [14,15,29].
(جهت بزرگ نمایی روی عکس کلیک نمایید)
چکیده
پژوهش در این زمینه
ارزش افزوده این مطالعه
دلالت‌های تمام شواهد موجود
1. مقدمه
2. روش‌ها
2.1. جمعیت مطالعه
2.2. واریانتهای ابزار ژنتیکی
2.3. تحلیل تصادفی سازی مندلی
2.4. GWAS شدت COVID-19 طبقه بندی شده بر اساس سن
2.5. همبستگی ژنتیکی
اخلاق
2.6. نقش منبع تأمین مالی
3. نتایج
3.1. ارتباط ژنتیکی IPF با شدت COVID-19
3.2. تحلیل تصادفی سازی مندلی شدت COVID-19
3.3. MUC5B در مقابل COVID-19 با گروه‌های مختلف کنترل و در یک تجزیه و تحلیل طبقه بندی شد بر حسب سن.
4. بحث
منابع
Abstract
Research in context
Evidence before this study
Added value of this study
Implications of all of the available evidence
1. Introduction
2. Methods
2.1. Study population
2.2. Genetic instrument variants
2.3. Mendelian randomization analysis
2.4. Age-stratified COVID-19 severity GWAS
2.5. Genetic correlation
2.6. Ethics
2.7. Role of funding source
3. Results
3.1. Genetic correlation of IPF with COVID-19 severity
3.2. Mendelian randomization analysis of COVID-19 severity
3.3. MUC5B vs. COVID-19 with different control groups and in an agestratified analysis
4. Discussion
References
- اصل مقاله انگلیسی با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش، بدون آرم سایت ای ترجمه
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت pdf، بدون آرم سایت ای ترجمه