ارزیابی سمیت مهارکننده بیوفیلم مبتنی بر ۵- آریل-۲-آمینو ایمیدازول برابر خطوط سلول یوکاریوتی، استخوانی
چکیده
پیش از این ، ما چند مجموعه از ترکیبات را بر اساس چارچوب 5-آریل-2 آمینو ایمیدازول ادغام کرده ایم ، که نشان دهنده ی فعالیت پیشگیرانه در برابر بیوفیلم های میکروبی بود. در این جا به بررسی سمیت فعال ترین ترکیب ها در هر مجموعه می پردازیم. ابتدا ، فعالیت سمی در برابر تعدادی از سلول های تومور مورد بررسی قرار گرفت (L1210 ، CEM و HeLa). زیر مجموعه ای از 5-آریل-2-آمینوایمیدازول تک جایگزین نشان دهنده ی یک روزنه ی ایمنی متوسط با شاخص های درمانی بین 3 و 20 بود. در حالی که معرفی یک زنجیره ی آلکیل در موقعیت N1 باعث کاهش شدید TI شد ، معرفی یک زنجیره ی آلکیل یا یک بخش تیرازول در موقعیت 2N موجب افزایش TI تا 370 شد. از آنجایی که یکی از کاربرد های محتمل عوامل ضدبیوفیلم پیشگیرانه ، استفاده از آن ها در پوشش های ضد بیوفیلم برای ایمپلنت های ارتوپدی است ، اثرات آن ها بر بقای سلول و رفتار عملکردی استئوبلاست انسان و سلول های بنیادی مزانشیمی بدست آمده از مغز استخوان مورد آزمایش قرار گرفتند. 5-آریل-2 –آمینوایمیدازول های جایگزین-2N به طور مداوم کم ترین سمیت را نشان دادند و بقای سلول های استخوانی تا حدود 4 هفته را امکان پذیر ساختند. علاوه بر این ، آن ها بر پتانسیل تمایز استئوژنیک سلول های استخوانی تاثیر منفی نداشتند. در نهایت ، اثر این ترکیبات را بر بقای Caenorhabditis elegans بررسی کردیم ، که به دنبال آن ایمنی بالاتر 5-آریل-2-آمینو ایمیدازول های جایگزین-2N تائید شد.
مقدمه
در دهه های اخیر ، این موضوع روشن شده است که میکروارگانیسم ها عمدتا به صورت جوامع سطحی ، به نام بیوفیلم ها زندگی می کنند ، که در یک ماتریس اگزوپلیمری خودتولید قرار دارند. بر اساس مشاهدات موسسه ملی بهداشت در ایالات متحده نشان داده شده است که تقریبا 80 درصد همه ی عفونت های میکروبی مربوط به بیوفیلم ها می باشند ، و بیوفیلم ها در همه جای محیط زیست یافت می شوند. در بیوفیلم ها ، میکروارگانیسم ها به طور کلی در برابر تاثیر مواد ضدعفونی ، آنتی بیوتیک ها و سیستم ایمنی میزبان حفاظت می شوند ، در نتیجه از بین بردن بیوفیلم ها بسیار دشوار است. به این ترتیب ، بیوفیلم ها باعث بروز مشکلات جدی در پزشکی ، کشاورزی ، صنعت (غذا) و محیط خانه می شوند. تشکیل بیوفیلم توسط سودوموناس آئروژینوزا در ریه در ریه ی بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک (CF) یکی از بهترین نمونه های بررسی شده ی دخالت بیوفیلم در عفونت های مزمن می باشد. از آنجایی که باکتری ها در بیوفیلم ها جمع می شوند ، این عفونت مزمن معمولا غیر قابل درمان است و در نهایت باعث مرگ بیماران CF می شود.
Abstract
Previously, we have synthesized several series of compounds based on the 5-aryl-2-aminoimidazole scaffold, which showed a preventive activity against microbial biofilms. We here studied the cytotoxicity of the most active compounds of each series. First, the cytostatic activity was investigated against a number of tumor cell lines (L1210, CEM and HeLa). A subset of monosubstituted 5-aryl-2-aminoimidazoles showed a moderate safety window, with therapeutic indices (TIs) ranging between 3 and 20. Whereas introduction of a (cyclo-)alkyl chain at the N1-position strongly reduced the TI, introduction of a (cyclo-)alkyl chain or a triazole moiety at the 2N-position increased the TI up to 370. Since a promising application of preventive anti-biofilm agents is their use in anti-biofilm coatings for orthopedic implants, their effects on cell viability and functional behavior of human osteoblasts and bone marrow derived mesenchymal stem cells were tested. The 2N-substituted 5-aryl-2-aminoimidazoles consistently showed the lowest toxicity and allowed survival of the bone cells for up to 4 weeks. Moreover they did not negatively affect the osteogenic differentiation potential of the bone cells. Finally, we examined the effect of the compounds on the survival of Caenorhabditis elegans, which confirmed the higher safety window of 2N-substituted 5-aryl-2-aminoimidazoles.
1. Introduction
In the last decades it has become clear that microorganisms predominantly live as surface-associated communities, called biofilms, which are embedded in a self-produced exopolymeric matrix [1–4]. This is reflected by the observation by the U.S. National Institutes of Health that approximately 80% of all microbial infections are related to biofilms [5,6] and that biofilms are ubiquitous in the environment. Within biofilms microorganisms are generally well-protected against the influence of disinfectants, antibiotics [7] and the host immune system [8], and as a consequence biofilms are extremely difficult to eradicate [9]. As such, they cause major problems in medicine, agriculture, (food) industry and the household environment. Biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa in the lungs of patients suffering from cystic fibrosis (CF) is one of the best studied examples of biofilm involvement in chronic infections. Because the bacteria assemble in biofilms, this chronic infection is often non-curable and eventually results in the death of CF patients [4,10].
چکیده
مقدمه
نتایج و بحث و بررسی
فعالیت سمی در برابر خطوط سلول تومور
بخش تجربی
آماده سازی ترکیبات
فعالیت سمی (سیتوستاتیک) در برابر خطوط سلول تومور
سمیت سلولی در برابر استئوبلاست ها و سلول های بنیادی مزانشیمی
سنجش کلسیم برای تعیین تمایز استئوژنیک
آزمایش سمیت C. elegans
نتیجه گیری
Abstract
Introduction
Results and Discussion
Cytostatic Activity against Tumor Cell Lines
Effects on Viability and Functional Behavior of Bone Cells
Evaluation of the Toxicity against C. elegans
Experimental Section
Compound Preparation
Cytostatic Activity against Tumor Cell Lines
Cytotoxicity against Osteoblasts and Mesenchymal Stem Cells
Calcium Assay for Determination of Osteogenic Differentiation Potential
C. elegans Toxicity Test
Conclusions
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش، بدون آرم سایت ای ترجمه
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت pdf، بدون آرم سایت ای ترجمه