آتروفی عضلانی نخاعی
چکیده
انسان‌ها تقریبا دو نسخه تقریبا یکسان از ژن بقا نورون‌های حرکتی دارند:SMN1 و SMN2 .حذف یا موتاسیون SMN1 همراه با ناتوانیSMN2 در جبران آسیب به SMN1 منجر به آتروفی عضلانی (SMA) نخاعی می‌شود، یک علت ژنتیکی که منجر به مرگ و میر نوزادان می‌شود. SMA یکی از هر 6000 تولد زنده را تحت تاثیر قرار می‌دهد ,فرکانس بسیار بالاتری از بیماری‌های ژنتیکی مختلف است. نقص شناخته شده اصلی SMN2 ,پرش آگزون 7 غالب است که منجر به تولید یک پروتئین کوتاه SMNΔ7)) که ناپایدار است می‌شود. بنابراین، SMA بعنوان یک نقص ژنتیکی مدل ظاهر شده است که در آن تقریبا تمام جمعیت بیمار می‌توانند به پیرایش نابجا در یک آگزون تنها مرتبط باشند (به عنوان مثال گزون 7 SMN2). استراتژی های درمانی مختلف با هدف بهبود عملکرد SMN2پیش بینی شده‌اند. این استراتژی‌ها شامل اما نه محدود به دستکاری رونویسی، تصحیح پیرایش نابجا و تثبیت mRNA ، SMNو SMNΔ7 هستند. این مقاله مروری به طور خلاصه به پیشرفت تاریخی و بیان مطالعات مختلف invivo گزارش شده برای درمان SMA می‌پردازد.
1- مقدمه
آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) یک بیماری ژنتیکی ناشی از حذف هموزیگوت, کوتاه شدگی، موتاسیون و یا تبدیل ژن بقا نورون حرکتی 1 (SMN1)است. SMN2 یک نسخه تقریبا یکسان از SMN1 است که در جبران آسیب به SMN1 بعلت موتاسیون سیتوزین به تیامین در جایگاه ششم اگزون7 (C6U در رونویسی)، با شکست مواجه می‌شود. C6U باعث پرش غالب اگزون 7 SMN2 به علت اختلال یک تقویت کننده اتصال اگزونی و / یا ایجاد یک خاموش کننده اتصال اگزونی می‌شود. کاهش حاصله در رونوشت کامل، عملکرد SMN را کاهش می‌دهد, از آن جایی که محصول ترجمه شده SMNΔ7)) از رونوشت ناقص، ناپایدار است، به سرعت تخریب می‌شود. تعداد کپی SMN2، شدت SMA را تعدیل می‌کند: نسخه‌های بیشتر SMN2 شدت بیماری را کمتر می‌کنند که به دلیل سطوح بالاتر رونوشت کامل و عملکرد SMN است. بنابراین، استراتژی‌های درمانی برای توقف پیشرفت بیماری و بهبود علائم به طور اولیه بر روی افزایش طول کامل رونوشت SMN2و عملکرد SMNمتمرکز شده‌اند. SMN چند منظوره در سیر تکاملی, snRNP رونویسی، پیرایش، ترجمه، انتقال سیگنال، تشکیل گرانول استرس و انتقال درون سلولی نقش دارد. با توجه به اعمال اختصاصی نورونی، SMN تعامل پروتئین‌های اتصالی به mRNA را تسهیل می‌کند و در انتقال mRNA در سراسر فرآیندهای آکسونی نورون‌های حرکتی شرکت می‌کند. SMN رشد آکسونی و دینامیک اسکلت سلولی را از طریق موضعی کردن β actin تعدیل می‌کند. جلوگیری از انتقال SMN در سراسر آکسون باعث رشد کلاپس مخروطی می‌شود. SMN همچنین نقش مهمی در بلوغ پایانه عصبی عضلانی بعد از زایمان ایفا می‌کند و پیش‌بینی می‌شود کاهش در سطوح SMN به طور منفی بر انتقال عصبی تاثیر می‌گذارد. نواقص در بیوژنز snRNP با شدت SMA مرتبط است، اگرچه فقط یک زیرمجموعه‌ای از snRNPs ترجیحا تحت تاثیر قرار می‌گیرد. برای حمایت از این استدلال، نقص نورون‌های حرکتی smn در دروزوفیلا، کاهش بیان زیرمجموعه‌ای از ژن‌های خاص حاوی اینترون‌های نوع U12 را نشان می‌دهد.
abstract
Humans have two nearly identical copies of survival motor neuron gene: SMN1 and SMN2. Deletion or mutation of SMN1 combined with the inability of SMN2 to compensate for the loss of SMN1 results in spinal muscular atrophy (SMA), a leading genetic cause of infant mortality. SMA affects 1 in ~6000 live births, a frequency much higher than in several genetic diseases. The major known defect of SMN2 is the predominant exon 7 skipping that leads to production of a truncated protein (SMNΔ7), which is unstable. Therefore, SMA has emerged as a model genetic disorder in which almost the entire disease population could be linked to the aberrant splicing of a single exon (i.e. SMN2 exon 7). Diverse treatment strategies aimed at improving the function of SMN2 have been envisioned. These strategies include, but are not limited to, manipulation of transcription, correction of aberrant splicing and stabilization of mRNA, SMN and SMNΔ7. This review summarizes up to date progress and promise of various in vivo studies reported for the treatment of SMA.
1. Introduction
Spinal muscular atrophy (SMA) is a genetic disease caused by homozygous deletion, truncation, mutation or gene conversion of survival motor neuron 1 (SMN1) [1–4]. SMN2, a nearly identical copy of SMN1, fails to compensate for the loss of SMN1 owing to a cytosine to thymidine mutation at the 6th position (C6U in the transcript) of exon 7. C6U triggers predominant skipping of SMN2 exon 7 due to disruption of an exonic splicing enhancer and/or creation of an exonic splicing silencer [5–7]. The resultant decrease in full-length transcript reduces functional SMN, since the translated product (SMNΔ7) of the truncated transcript is unstable and rapidly degraded [8–10]. The copy number of SMN2 modulates the severity of SMA: the more SMN2 copies the less severe the disease due to higher levels of the full-length transcript and functional SMN [11–13]. Thus, treatment strategies to halt the disease progression and ameliorate the symptoms have primarily focused on means to increase full-length SMN2 transcript and functional SMN. The multifunctional SMN has been implicated in snRNP biogenesis [14–17], transcription [18,19], splicing [20], translation [21], signal transduction [22], stress granule formation [23] and intra-cellular trafficking [24]. With respect to neuron-specific functions, SMN facilitates interaction of mRNA binding proteins and participates in mRNA transport across the axonal processes of motor neurons [25–27]. SMN modulates axon outgrowth and cytoskeletal dynamics through β actin localization [28–30]. Preventing SMN transport across axons causes growth cone collapse [31]. SMN also plays an important role in postnatal muscle nerve terminal maturation and reduction in SMN levels is predicted to negatively affect neurotransmission [32]. Defects in snRNP biogenesis correlate with the severity of SMA, although only a subset of snRNPs is preferentially affected [33]. Supporting these arguments, motor neurons of Smn deficient Drosophila show decreased expression of a subset of certain genes containing the U12 type introns [34].
چکیده
1- مقدمه
2- درمان با ترکیبات کوچک
2.1 مهارکننده‌های هیستون داستیلاز (HDAC)
2.2 . ترکیبات روخوانی ترجمه
2.3 . کوینازولین‌ها
2.4 هیدروکسی اورئا
2.5 ترکیباتی از غربالگری دارو بر اساس سلول
2.6 آنتی بیوتیک‌ها
2.7 مولکول‌های انتقال دهنده سیگنال
2.8. ترکیبات محافظت نورونی
3.درمان‌های مبتنی بر پلی پپتید و پروتئین
4. ژن درمانی و پیرایش ترانس
5. درمان مبتنی بر سلول بنیادی
6. درمان مبتنی بر ASO
7. سایر درمان‌ها
8. نتیجه‌گیری
1. Introduction
2. Treatment with small compounds
2.1. Histone deacetylase (HDAC) inhibitors
2.2. Translation read-through compounds
2.3. Quinazolines
2.4. Hydroxyurea
2.5. Compounds from cell-based drug screenings
2.6. Antibiotics
2.7. Signal transducing molecules
2.8. Neuroprotective compounds
3. Polypeptide and protein-based therapies
4. Gene therapy and trans-splicing
5. Stem cell based therapy
6. ASO-based therapy
7. Other therapies
8. Conclusions
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش، بدون آرم سایت ای ترجمه
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت pdf، بدون آرم سایت ای ترجمه