حل پازل آتروفی عضلانی نخاعی
آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) یک بیماری اتوزومی مغلوب به شکل نورون‌های حرکتی کمتر است. هتروژنیتی بالینی فراگیر است: سه شکل کودکانه (نوع I-III) و یک شکل بزرگسال (نوع IV) شناخته شده است. نوع I آتروفی عضلانی نخاعی شایع‌ترین علت ژنتیکی مرگ در مراحل ابتدایی برای حدود 50% از تمام بیماران مبتلا به SMA است. اکثر اشکال آتروفی عضلانی نخاعی بدلیل جهش‌های ژن نورون حرکتی بقا (SMN1) رخ می‌دهند. ژن دوم که شباهت 99 درصدی به SMN1 (SMN2) دارد در همان منطقه قرار گرفته است. تنها تفاوت از نظر عملکردی میان دو ژن که تا کنون شناخته شده است تبدیل C ← T در اگزون 7 ژن SMN2 است، که ایزوفرم ویرایش شده‌ی جایگزینی را ایجاد می‌کند که عمدتا اگزون 7 را بیرون می‌اندازد. در نتیجه، ژن‌های SMN2 بصورت کارآمد توالی کامل پروتئین SMN را بیان نمی‌کند، این پروتئین مانع از آغاز بیماری خواهد شد. از زمان شناسایی جهش مسبب، تحقیقات زیست پزشکی با فراز و نشیب‌های فراوانی مواجه بوده است: از سرنخ‌هایی در مورد فعالیت پروتئین SMN، تا توسعه‌ی مدل‌های مختلف بیماری، تا شناسایی درمان‌های احتمالی، که هم اکنون برخی از آن‌ها در فاز بالینی هستند. هدف از این مقاله‌ی مروری روشن ساختن وضعیت فعلی دانش ما با تاکید بر میزان نزدیکی ما به راه حل پازل یا همان آتروفی عضلانی نخاعی، و از آن مهمتر، برجسته کردن تکه‌های گم شده‌ی پازل است. پر کردن این شکاف‌ها در دانش ما به احتمال زیاد توسعه و تحویل داروهای کارآمد برای بیماران آتروفی عضلانی نخاعی را پر کرده و پیش شرطی به سمت دستیابی به هدف نهایی ما یعنی درمان آتروفی عضلانی نخاعی است.
مقدمه
آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) یک بیماری با تعداد کمتر نورون حرکتی است که عمدتا بر سلول‌های شاخ قدامی نخاع و هسته‌ی ساقه‌ی مغز اثر می‌گذارد. تخریب سلول‌های نورون حرکتی آلفا سبب آتروفی پیشرونده و متقارن عضلات اسکلتی اندام‌های زیرین و تنه و گسترش قدامی به عقبی خواهد شد. هتروژنیتی بالینی بصورت فراگیر است: بر اساس سن شروع علائم و حداکثر نورون‌های حرکتی درگیر، معمولا سه شکل کودکانه (نوع I-III) و یک شکل بزرگسالانه (نوع IV) شناخته می‌شود. معیارهای طبقه‌بندی بصورت خلاصه در جدول 1 آورده شده است. با این حال، این طبقه‌بندی شاخص دقیقا طیف گسترده‌ی فنوتیپ‌های بالینی آتروفی عضلانی نخاعی را به تصویر نمی‌کشاند، این طیف بسیار پیوسته‌تر بوده و از شروع بروز علائم در دوران بالینی تا بیماران تقریبا بدون علامت متنوع است. آتروفی عضلانی نخاعی یک اختلال اتوزوم مغلوب است (بروز 1 نفر از هر 6000 نفر در بسیاری از اقوام). نوع I آتروفی عضلانی نخاعی شایع‌ترین علت مرگ در مراحل ابتدایی و در حدودا 50% از تمام بیماران مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی است.
Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive, lower motor neuron disease. Clinical heterogeneity is pervasive: three infantile (type I–III) and one adult-onset (type IV) forms are recognized. Type I SMA is the most common genetic cause of death in infancy and accounts for about 50% of all patients with SMA. Most forms of SMA are caused by mutations of the survival motor neuron (SMN1) gene. A second gene that is 99% identical to SMN1 (SMN2) is located in the same region. The only functionally relevant difference between the two genes identified to dateis a C ! T transitionin exon 7 of SMN2,which determines an alternative spliced isoform that predominantly excludes exon 7. Thus, SMN2 genes do not produce sufficient full length SMN protein to prevent the onset of the disease. Since the identification of the causative mutation, biomedical research of SMA has progressed by leaps and bounds: from clues on the function of SMN protein, to the development of different models of the disease, to the identification of potential treatments, some of which are currently in human trials. The aim of this review is to elucidate the current state of knowledge, emphasizing how close we are to the solution of the puzzle that is SMA, and, more importantly, to highlight the missing pieces of this puzzle. Filling in these gaps in our knowledge will likely accelerate the development and delivery of efficient treatments for SMA patients and be a prerequisite towards achieving our final goal, the cure of SMA. 2013 Wiley Periodicals, Inc.
INTRODUCTION
Spinal muscular atrophy (SMA) is a lower motor neuron disease that predominantly affects spinal cord anterior horn cells and brain stem nuclei [Dubowitz, 1995; reviewed in Hamilton and Gillingwater, 2013]. Alpha-motor neuron cell degeneration results in progressive, symmetrical skeletal muscle atrophy of limbs and trunk, spreading proximal to distal [Crawford and Pardo, 1996]. Clinical heterogeneity is pervasive: based on the age of onset and on the maximum motor achievement of patients, three infantile (type I–III) and one adult-onset (type IV) forms are commonly recognized. Classification criteria are summarized in Table I. However, this rigid classification does not accurately depict the range of SMA clinical phenotypes, which display a more continuous spectrum, ranging from prenatal onset to almost asymptomatic patients. SMA is a common autosomal recessive disorder (incidence is 1 in 6,000 in most ethnicities). Type I SMA is the most common genetic cause of death in infancy and accounts for about 50% of all patients with SMA [Crawford and Pardo, 1996; Prior, 2010].
مقدمه
پروتئین SMN: یک پروتئین می‌تواند چند وظیفه داشته باشد؟
آیا SMN1 و SMN2 یکسان به نظر می‌رسند؟
درمان آتروفی عضلانی نخاعی: چگونه، چه زمان و کجا؟
پروتئین SMN: چه مقدار کافی است؟
نتایج بالینی: چگونه می‌توان اثربخشی یک دارو را ارزیابی کرد؟
برنامه درمانی: مناسب‌ترین رژیم برای کودکان، جوانان و بزرگسالان مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی چیست؟
پنجره درمانی: چه زمان درمان بهترین نتیجه را خواهد داشت؟
آسیب شناسی چند دستگاهی: کدامیک از انواع سلول‌ها نیازمند نجات هستند؟
نتیجه‌گیری
INTRODUCTION
SMN: HOW MANY FUNCTIONS CAN A SINGLE PROTEIN POSSESS?
ARE SMN1 AND SMN2 AS IDENTICAL AS THEY APPEAR TO BE?
SMA TREATMENT: HOW, WHEN AND WHERE?
SMN: How Much Is Enough?
Clinical Outcomes: How to Evaluate the Efficacy of a Treatment?
Treatment Schedule: What Is the Most Appropriate Regimen for SMA Children, Youth and Adults?
Therapeutic Window: When Will Treatment Yield the Best Benefit?
Multi-System Pathology: What Cell Types Are in Need of Rescue?
CONCLUDING REMARKS
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش، بدون آرم سایت ای ترجمه
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت pdf، بدون آرم سایت ای ترجمه