مشتقات سولفونامید کومارین به عنوان مهارکننده های انتخابی و قدرتمند COX-2
چکیده
سیکلواکسیژناز – 2 اغلب در تومورهای مهاجم بیش از حد بیان می شود و محصول PGE2 پیشرفت و متاستاز سلول سرطانی را افزایش می دهد. ما مجموعه های جدیدی از مشتقات سولفونامید کومارین را به منظور بهبود فعالیت زیستی مهار COX-2 و فعالیت ضد سرطانی طراحی کردیم. در بین آن ها، ترکیب 7t قدرتمندترین فعالیت مهاری انتخابی و ضدتکثیری را نشان داد (IC50=0.09μM برای COX-2. IC50=48.20μM برای COX-1. IC50= 0.36μM در مقابل سلول های Hela) که با گروه کنترل مثبت، ترکیب سلکوکسیب (0.31 μM. 43.37 M. 7.79 M) قابل مقایسه بود. تست آپوپتوز سلول سرطانی اجرا شد و نتایج نشان دادند که ترکیب 7t به صورت موثری آپوپتوز سلول های Hela را در یک روش وابسته به دوز و وابسته به زمان تحریک می کند. به علاوه 7t می تواند به صورت معنی داری چسبیدگی، مهاجرت و تهاجم سلول های سرطان که فرایند ضروری متاستاز سرطان هستند را مهار کند. نتایج شبیه سازی داکینگ سپس نشان داد که ترکیب 7t می تواند به خوبی به مکان فعال COX-2 باند شود و یک طراحی منطقی از مهارکننده ی انتخابی COX-2 دارای فعالیت های ضدسرطانی در آینده باشد.
التهاب به عنوان یک فاکتور غالب در افزایش پیشرفت سرطان نمود پیدا کرده است. 1.2 واسطه های التهابی از جمله سیتوکاین ها، کموکاین ها، و فاکتورهای رشد، رشد سلول سرطانی را افزایش می دهند. 3.4 پروستاگلاندین E2 که به عنوان واسطه ی التهابی عمل می کند بسیاری از مکانیسم هایی که یک نقش معنی دار در تومورزایی بازی می کنند مانند تکثیر سلولی، آنژیوژنز، آپوپتوز و متاستاز را تحت تاثیر قرار می دهد. 5و6 پروستاگلاندین ها از جمله PGE2 از آراشیدونیک اسید کاتالیز شده توسط دو ایزوفرم سیکلواکسیژناز مشتق می شوند: COX-1 ساختمانی و COX-2 قابل القا. 7 پروتئین COX-1 به صورت فراگیر در یک طیف گسترده ای از بافت ها بیان می شود، در حالی که COX-2 یک آنزیم قابل القا می باشد که می تواند فورا توسط واسطه ی راه انداز التهاب دچار فراتنظیمی شود و بنابراین مسئول افزایش حاد در سنتز PGs ها می باشد. 8.9 بیان بیش از حد COX-2، یک ویژگی مشخصه از بیشتر تومورهای مهاجم می باشد و به نتایج ضعیف در چندین بدخیمی کمک می-کند. 10-12
Abstract
Cyclooxygenase-2 is frequently overexpression in malignant tumors and the product PGE2 promotes cancer cell progression and metastasis. We designed novel series of coumarin sulfonamides derivatives to improve biological activities of COX-2 inhibition and anticancer. Among them, compound 7t showed most powerful selective inhibitory and antiproliferative activity (IC50 = 0.09 μM for COX-2, IC50 = 48.20 μM for COX-1, IC50 = 0.36 μM against HeLa cells), comparable to the control positive compound Celecoxib (0.31 µM, 43.37 µM, 7.79 µM). Cancer cell apoptosis assay were performed and results indicated that compound 7t effectively fuels HeLa cells apoptosis in a dose and time-dependent manner. Moreover, 7t could significantly suppress cancer cell adhesion, migration and invasion which were essential process of cancer metastasis. Docking simulations results was further indicated that compound 7t could bind well to the COX-2 active site and guided a reasonable design of selective COX-2 inhibitor with anticancer activities in future.
Inflammation had emerged as a dominating factor promoting cancer progression. 1, 2 Inflammatory mediators including cytokines, chemokines, and growth factors 3, 4 promoted cancer cell growth. Prostaglandin E2 which acted as inflammatory mediators influence many mechanisms that played a significant role in tumorigenesis such as cell proliferation, angiogenesis, apoptosis, and metastasis. 5, 6 Prostaglandins including PGE2 were derived from arachidonic acid catalyzed by two isoforms cyclooxygenase: the constitutive COX-1 and the inducible COX-2. 7 COX-1 protein was ubiquitously expressed a wide range of tissues, whereas COX-2 was an inducible enzyme that could promptly up-regulated by mediator of triggering inflammation and thus was in the charge of acute increases in PGs synthesis. 8, 9 COX-2 overexpression was a characteristic feature of most malignant tumor and contributed to poor outcomes in multiple malignancies.10-12
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش، بدون آرم سایت ای ترجمه
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت pdf، بدون آرم سایت ای ترجمه