اپوپتوزیز به واسطه تالیدومید دی تیوکاربامات و مشتقات دی تیوات
چکیده
اثر ضدسرطانی و مکانیسم مرگ سلولی در یک دسته از پنج آنالوگ های تالیدومید حاوی یک اتم سولفور 2 یا دو اتم سولفور 3 تا 6 تحقیق گردیده و با فعالیت تالیدومید 1 مقایسه گردید. اثر سیتوتوکسیکی انالوگهای تالیدومیدی 2 تا 6 علیه سلولهای Hep-G2, 1301 و سلولهای HCT-116 با سنجش ماده ذیل تخمین زده شد: 3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (MTT) درصد سلولهای اپوپتوزیز و نکروزیز با اتیدیوم بروماید و اکریدین ارنج رنگ امیزی گردید، فراگمانتاسیون DNA، مهار داستیلاز هیستون یا HDAC ، و کاسپازهای کل با عملیات و کیت های جهانی سنجش گردید. ما در اینجا برای فعالیت ضدسرطان تالیدومید دی تیوکاربامات آنالوگ 3 و تالیدومید دی تیوات آنالوگ 5 علیه سلولهای Hep-G2 و HCT-116 گزارش کرده ایم که سیتوتوکسیک تر از خود تالیدومید می باشند و اینکه سمیت سلولی همراه با فراگمانتاسیون DNA است و به دلیل اپوپتوزیز و نه نکروزیز است. هرچند ما گفته ایم که مسیر مرگ سلولی با تالیدومید دی تیوکاربامات آنالوگ 3 و تالیدومید دی تیوات آنالوگ 5 در سلولهای کارسینومای کبدی از طریق پیامدهای چندگانه ای که باعث تحریک مرگ سلول اپوپتوتیکی می شود و تقویت فراگمانتاسیون DNA ،فعالسازی کاسپازها، و القای هیستون استیلاسیون را دربردارد، تحریک می شود. در نتیجه، تالیدومید دی تیوکاربامات آنالوگ 3 و تالیدومید دی تیوات آنالوگ 5 داروهای ضدسرطان نویدبخشی بیش از تالیدومید می باشد.
1-مقدمه
تالیدومید 1 به بازار دارویی در سال 1956 به عنوان یک مسکن درد کاملا موفق معرفی شده است. اما در 1961 از بازار حذف شد چون فعالیت تراتوژنیکی غیرمشکوک داشته است. در دهه اخیر، تالیدومید ارزیابی مجدد گردید و توجه خاصی را به دلیل فعالیت مهارکنندگی انتخابی اش روی فاکتور نکروزیز تومور الفا یا TNF-α جلب کرده است که یک فعالیت مهم بالینی علیه بیماریهای جدی مانند ارتریت روماتوئید، ایدز، جذام، بیماری کرون، و سرطانهای گوناگون داشته است. با اینحساب در 1998 تالیدومید تصویب FDA را برای درمان جذام اریتمی نودوزوم یا ENL دریافت کرد. یک فعالیت ضدتوموری احتمالی مجزا و واضح یک سری از انالوگهای تالیدومید ایزواستریک تازه که طراحی و سنتز شده اند، در مطالعه قبلی ما اشکار گردید. ان-متیل تیومتیل تالیدومید 2، انالوگهای تالیدومید دی تیوکاربامات 3 و 4 و 6 و تالیدومید دی تیوات آنالوگ 5 بهترین انالوگهای ضدتوموری در مقایسه با خود تالیدومید می باشند.
Abstract
Anti-cancer effect and mechanism of cell death were investigated in a battery of five thalidomide analogs containing one sulfur atom 2 or two sulfur atoms 3–6 and were compared with thalidomide 1 activity. The cytotoxic effect of thalidomide analogs 2–6 against Hep-G2, 1301, and HCT-116 cells was estimated by the 3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (MTT) assay. Apoptosis and necrosis cell percentage was stained by ethidium bromide and acridine orange, DNA fragmentation, inhibition of histone deacetylase (HDAC), and total caspases were assayed by universal procedures and kits. We report here for the anti-cancer activity of thalidomide dithiocarbamate analog 3 and thalidomide dithioate analog 5 against Hep-G2 and HCT-116 cells, which was more cytotoxic than thalidomide itself, and that the cytotoxicity was associated with DNA fragmentation and was due to apoptosis and not necrosis. Moreover, we suggest that the cell death pathway is evoked by thalidomide dithiocarbamate analog 3 and thalidomide dithioate analog 5 in human hepatocellular carcinoma cells through multiple consequences that trigger apoptotic cell death; involving the enhancement of DNA fragmentation, the activation of caspases, and the induction of histone acetylation. In conclusion, thalidomide dithiocarbamate analog 3 and thalidomide dithioate analog 5 are promising anti-cancer agents more than thalidomide.
1. Introduction
Thalidomide 1 has been introduced to the pharmaceutical market, as a quite successful sedative, in 1956. However, in 1961, it was withdrawn from the market due to its unsuspected teratogenic activity [1]. In the recent decade, thalidomide was reevaluated and has attracted significant attention due to its selective inhibitory activity to tumor necrosis factor-a (TNF-a) [2], which is a clinically important activity against serious diseases such as rheumatoid arthritis, AIDS, leprosy, Crohn’s disease, and various cancers [3]. Thus, in 1998, Thalidomide has received FDA approval for the treatment of erythema nodosum leprosum (ENL) [4]. A distinct and clear potent antitumor activity of a series of novel isosteric thalidomide analogs, which were designed and synthesized was revealed in our previous study. N-Methylthiomethyl thalidomide 2, thalidomide dithiocarbamate analogs 3, 4 and 6 and thalidomide dithioate analog 5 were the most potent antitumor analogs compared to thalidomide itself [5,6].
چکیده
1-مقدمه
2-مواد و روشها
2-1-کشت سلولی
2-2-سنجش سیتوتوکسیته
2-3-اپوپتوزیز و رنگ امیزی نکروزی
2-4-فراگمانتاسیون DNA
2-5-فعالیت داستیلازی هیستون
2-6-ارزیابی فعالیت کاسپازها
2-7-انالیز اماری
3-نتایج و بحث
Abstract
Keywords
1. Introduction
2. Materials and methods
3. Results and discussion
Acknowledgement
References
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت ورد (word) با قابلیت ویرایش، بدون آرم سایت ای ترجمه
- ترجمه فارسی مقاله با فرمت pdf، بدون آرم سایت ای ترجمه