دانلود رایگان مقاله تاثیر تجویز مورفین بر رشد عصبی نوزادان

چکیده:

      مدیریت پزشکی نوزادان تازه متولد شده اغلب به روش های تکراری دردناک نیاز دارد که می توانند مسیر گیرنده های درد را در طول یک دوره رشد و نمو حیاتی تغییر دهد و به طور معکوس بر نتایج فیزیولوژی عصبی اثر بگذارد. کاهش اثرات محرک های دردناک تکراری، مدیریت مواد مخدر برای آرام بخشی کاهش درد و ICU (بخش مراقبت های ویژه) در NICU (بخش مراقبت های ویژه نوزادان) معمول است. مجموعه در حال رشدی از شواهد اولیه و حیوانی, آسیب طولانی مدت بالقوه با درمان مواد مخدر برای نوزادان را نشان می دهد. مورفین, آپوپتوز را در سلول های میکروگلیایی انسان افزایش می دهد و مطالعات حیوانی, تغییرات بلند مدت در رفتار، عملکرد مغز، حافظه و شناخت فضایی پس از مواجهه با مورفین را نشان می دهند. این بررسی جامع به بازنگری شواهد بالینی و پیش بالینی موجود در مورد اثرات طولانی مدت درد نوزادان و درمان مواد مخدر می پردازد.

1. مقدمه

       مراقبت شدید از نوزادان تازه متولد شده بیمار و نارس شامل درمان های دردناک متعدد می شود. در طی دو هفته اول پذیرش در NICU (بخش مراقبت ویژه نوزادان), نوزادان, میانگین 14 رویه دردناک را در هر روز تجربه می کنند که اکثریت آنها در طی چند روز اول زندگیشان رخ می دهد [1]. در پرتوی مجموعه در حال رشد از شواهد برجسته کننده تاثیر مخرب درد نوزادی درمان درمان نشده در طی یک دوره بحرانی در رشد نورولوژیک, مدیریت این عدم راحتی نوزاد به یک اولویت بالینی تبدیل می شود.

       مدیریت درد نوزادان اغلب شامل درمان با مواد مخدر می شود. مجموعه در حال رشدی از شواهد, آسیب طولانی مدت همراه با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر نوزادان را نشان می دهد. مورفین, آپوپتوز (مرگ سلولی) را در هر دو سلول های انسان های میکروگلیایی [2] و عصبی مانند سلول های موش های نوزاد افزایش می دهد [3]. علاوه بر این، مطالعات حیوانی تغییرات طولانی مدت در رفتار و مغز تابع زیر دولت مرفین به موش [4] نوزادان حمایت می کنند. نشان داده شده است که قرار گرفتن در معرض مورفین دارای تاثیر قوی بر روی حافظه از نظر شناختن فضایی در موش ها است [5]. اگر چه، مطالعات یک نقش حفاظتی عصبی برای مورفین را در صورت تجویز بلافاصله قبل از درمان های دردناک نشان داده اند.

      پزشکان با بسیاری از معضلات در درمان درد نوزادان روبرو هستند. مطالعات اخیر, کاهش تعداد روش های دردناک روزانه [7] انجام شده را نشان داده اند. با این حال، این کاهش ناچیز است و بسیاری از روش های دردناک هنوز هم وجود دارد. با وجود این، بسیاری از پزشکان تمایلی به مصرف مرفین ندارند زیرا آنها از عوارض عصبی مضر می ترسند و از نقش آن پس توصیه های Bellu’s 2008 Cochrane Review [8] مطمئن نیستند. تحت فشار قرار گرفتن پزشکان هنگام مدیریت این تعادل, همچنان یک موضوع بحث در بخش های مراقبت ویژه نوزادان در سراسر جهان است. این بازنگری جامع, نیاز به درمان ضد درد را برجسته می کند و شواهد بالینی و پیش بالینی موجود در مورد تاثیرات بلندمدت درمان نوزادان با مواد مخدر را بررسی می نماید.

2 شواهد مخرب از درد نوزادی

2.1. رشد اولیه مسیرهای درد

       مراقبت های ویژه تسهیل کننده بقای نوزادان متولد شده در سنین حاملگی جوانتر اغلب مستلزم روشهای نجات بخش اما دردناک است، با این حال تاثیر توسعه طولانی مدت مواجهه تکراری با محرک های مضر در اوایل زندگی هنوز ناشناخته است. گیرنده های حسی در زندگی جنینی [9] در اوایل، با یک مسیر درد یکپارچه حاضر در بارداری 24-28 هفته [10] به نظر می رسند. هرچند, تصور می شود که نوزادان دارای آستانه های درد بالا به صورت مکانیزمی تطبیقی برای تحمل فرآیند تولد هستند [11], این درک و تفهیم در پرتوی مطالعاتی تجدیدنظر شده است که پاسخ شفافی به محرک های مهلک در سطح رفلکس ساقه مغز و نخاع در نوزادان پیش از متولد شدن را نشان می دهند. [12]. مطالعات اخیر که از نظارت طیف سنجی نزدیک مادون قرمز استفاده می کنند, پاسخ های قشر مغز به محرک های مضر در نوزادان با سن 25 هفته ای را نشان داده اند که نشان دهنده پاسخ درد یکپارچه در بالای سطح رفلکس-ساقه مغز است. [13]. از آنجا که این مسیرهای درد حاضر در نوزادان نارس بستری شده به طور مکرر در طول یک دوره تکاملی مهم [14] تحریک می شوند، شروع درک اثرات کوتاه مدت و بلند مدت عصب شناسی محرک های دردناک مهم است.

2.2 تاثیر درد نوزادی

      داده های منتشر شده در مورد آثار درد نوزادی با توجه به انواع چالش های مختلف محدود می باشند. اولاً, اندازه گیری مداوم و هدفمند اثرات رویه های دردناک به کار گرفته شده مشکل است. بیشتر ابزارهای ارزیابی درد متکی بر معیارهای هدف (مثلاً ضربان سریع قلب) و سرنخ های رفتاری (مثلاً گریه کردن) هستند. علائم حیاتی از عوامل دیگر مانند مصرف دارو, دمای بدن و وضعیت حجم رگ های خونی تاثیر می پذیرند. اینکه آیا یک تغییر در علائم حیاتی مربوط به ناراحتی می شود یا به بیماری های همراه نوزاد, در یک نوزاد بدحال به سختی قابل تشخیص است. تغییرات رفتاری توسط سن و خلق و خوی پس از قاعدگی تحت تاثیر قرار می گیرند و پاسخ های رفتاری در نوزادان نارس را می توان رفع نمود کردند و نسبت به همتایان متولد شده آنها [15] به تاخیر انداخت. تعداد بسیار کمی از ابزارهای ارزیابی درد برای این سن تنظیم شده اند و هیچ یک از آنها حوادث دردناک تکراری [12] را در نظر نمی گیرند.

       نوزادان نارس متولد شده در معرض خطر تاخیر تکاملی و معلولیت هستند. در حالی که نتایج عصبی ضعیف به احتمال زیاد از نظر اثرشناسی چند وجهی هستند، پتانسیل برای محرک های دردناک در اوایل زندگی در تغییر توسعه عصبی به طور کامل درک نشده است. برای دو هفته اول ورود به NICU، نوزادان, به طور میانگین 14 روش دردناک را در هر روز با اکثریت در طول چند روز اول [1] زندگی رخ تجربه می کنند. درد حاد می تواند یک پاسخ استرس را با عواقب فیزیولوژیک نامطلوب، مانند تهویه دچار اختلال، تغییرات در فشار داخل قفسه سینه و یا شریانی و انقباض اندام های حیاتی [16،17] تسریع کند. این تغییرات حاد فیزیولوژیک می تواند به بیماری زایی خونریزی داخل بطنی یا لک سفید اطراف بطنی در نوزادان در معرض خطر [18] کمک نماید. حوادث دردناک می توانند پاسخ های رفتاری پیچیده را تا 24 ساعت پس از این رویداد تحت تاثیر قرار دهند. چرخه های خواب و بیداری تغییریافته، تغذیه، و گریه در نوزادان پسر ختنه شده بدون بی حسی موضعی [11] مستند شده است.

       درک تغییرات در پردازش حسی همراه با درد به هر دو روش ارزیابی و سن کودک [19] وابسته است. با وجود این محدودیت ها، تعدادی از مطالعات وجود داشته است که پاسخ های رفتاری افزایش یافته به روشهای دردناک بعدی را نشان می دهند, در صورتی که کودک روشهای دردناک قبلی را [13] تجربه کرده باشد. نوزادان نر کامل متولد شده که ختنه شده بودند, پاسخ های رفتاری افزایش یافته را در طول واکسیناسیون های بعدی در مقایسه با همتایان نامختون خود [20] نشان دادند. در حالی که درمان درد با ساکارز ممکن است اثرات درد حاد در نوزادان با رخدادهای خرابی پوست مکرر را از بین ببرد، پردردی از راه دور [21] را کاهش نمی دهد. این نشان می دهد که درد در طول این دوره حیاتی از رشد ممکن است به بازسازی عصبی [12،20] منجر شود. 

       تغییر پاسخدهی نورونی می تواند توضیح دهد که چرا مواجهه مکرر با محرک های مضر می تواند توسعه ادراک درد را تغییر دهد، که منجر به افزایش حساسیت و درد مزمن می شود. اگر چه مسیرهای گیرنده درد یکپارچه توسط 24-28 هفته حاملگی, عمل می نمایند، سیستم های تعدیل کننده درد, نابالغ باقی می مانند [13]. برای نوزادان نارس، توسعه این مسیرهای تعدیلی همزمان با بالاترین فرکانس محرک های مضر انجام می شوند که منجر به افزایش بلند مدت حساسیت به درد [22] می شود. نواحی زخم شده روی پوست, فیبرهای توبر افزایش یافته و حساسیت شدید نورون ها را نشان می دهند که تصور می شود بر تغییرات در ستون فقرات تاثیر می گذارد, زیرا در یک مدل پیش بالینی مشخص شده است [23,24]. این حساسیت شدید ممکن است منجر به این شود که نوزادان نارس به سطوح بالاتری از بیهوشی و مسکن برای رسیدن به آرامش نسبت به همتایان متولد شده آنها [16] نیاز داشته باشند. این افزایش حساسیت همراه با فقدان مکانیسم های مهاری بالغ، منجر به پدیده خوف می شود که نورون ها افزایش تحریک پذیری با هر محرک دردناک را به دست می آورند. برای نوزادان دچار پدیده خوف، حتی مراقبت معمول مانند حمام کردن و تغییر پوشک می تواند مضر باشد [25]. ناتوانی تعدیل بازیابی حدود 32 هفته پس از سن قاعدگی [26،27] کم می شود. توسعه حساسیت شدید می تواند توسط بی حسی نسبت به درد تغییر یابد: مطالعه نوزادان مبتلا به درد مزمن به علت روش های آرامش پوست مکرر روی یک پا انجام شد که نشان داد که حساسیت بالا به ضربه های بعدی پاشنه با کرم بی حس کننده موضعی [26] تقلیل می یابد. علاوه بر این، MRI های مغز (تصویربرداری با تشدید مغناطیسی) برای نوزادان نارس در معرض محرک های مکرر اندازه گیری شده توسط تعداد روش های استراحت پوست, بلوغ و رشد ممانعت شده مغز [28] را نشان داد. ارزیابی درد و ارائه بی حسی نسبت به درد برای چنین محرک های مکرر و متناوب, یک چالش برای ارزیابی باقی مانده است. 

Abstract:

      Medical management of newborn infants often necessitates recurrent painful procedures, which may alter nociceptive pathways during a critical developmental period and adversely effect neuropsychological outcomes. To mitigate the effects of repeated painful stimuli, opioid administration for peri-procedural analgesia and ICU (intensive care unit) sedation is common in the NICU (neonatal intensive care unit). A growing body of basic and animal evidence suggests potential long-term harm associated with neonatal opioid therapy. Morphine increases apoptosis in human microglial cells, and animal studies demonstrate long-term changes in behavior, brain function, and spatial recognition memory following morphine exposure. This comprehensive review examines existing preclinical and clinical evidence on the long-term impacts of neonatal pain and opioid therapy. 

1. Introduction

      Intensive care of sick and premature newborn infants includes multiple painful interventions. During the first two weeks of admission to the NICU (neonatal intensive care unit), neonates experience an average of 14 painful procedures per day with the majority occurring during the first few days of life [1]. In light of a growing body of evidence highlighting the detrimental impact of untreated neonatal pain during a critical period in neurologic development, management of this discomfort has become a clinical priority.

      Management of neonatal pain often includes opioid therapy. A growing body of evidence suggests long-term harm associated with neonatal opioid exposure. Morphine increases apoptosis in both human microglial cells [2] and neuronal like cells of neonatal rats [3]. Furthermore, animal studies support possible long-term changes in behavior and brain function following the administration of morphine to neonatal rats [4]. Exposure to morphine has been shown to have a strong impact on spatial recognition memory in mice [5]. Although, if administered immediately prior to painful interventions, studies in rats have shown a neuroprotective role for morphine [6].

      Clinicians face many dilemmas in the treatment of neonatal pain. Recent studies have demonstrated a reduction in the number painful procedures performed daily [7]. However, this reduction was modest and many painful procedures still exist. Despite this, many physicians remain reluctant to administer morphine as they fear detrimental neurological effects and are unsure of it’s role after recommendations from Bellu’s 2008 Cochrane Review [8]. The pressure clinicians face when managing this fine balance remains a topic of discussion in neonatal intensive care units worldwide. This comprehensive review highlights the need for analgesic therapy and examines existing preclinical and clinical evidence on the long-term impacts of neonatal opiate therapy.

2. Adverse Effects of Neonatal Pain

2.1. Early Development of Pain Pathways

       Intensive care facilitating survival of infants born at younger gestational ages often entails lifesaving but painful procedures, yet the long-term developmental impact of repeated exposure to noxious stimuli in early life remains poorly understood. Sensory receptors appear early in fetal life [9], with an integrated nociceptive pathway present at 24–28 weeks’ gestation [10]. Although neonates were thought to have high pain thresholds as an adaptive mechanism to tolerate the birthing process [11], this understanding has been revised in light of studies demonstrating clear response to noxious stimuli at the spinal and brainstem reflex level in extremely premature neonates [12]. More recent studies using near infrared spectroscopy monitoring have shown cortical responses to noxious stimuli in neonates as young as 25 weeks post conceptual age, suggesting pain response integrated above the brainstem-reflex level [13]. Since these nociceptive pathways present in hospitalized premature infants are repetitively stimulated during a critical neurodevelopmental period [14], it is important to begin to understand the short and long term neurological effects of painful stimuli. 

2.2. Impact of Neonatal Pain

      Published data are on the effects of neonatal pain are limited due to a variety of challenges. First, it is difficult to consistently and objectively measure the effects of painful procedures. Most pain assessment tools rely on both objective measures (e.g., tachycardia) and behavioral cues (e.g., crying). Vital signs can be affected by other factors such as drug administration, body temperature, and intravascular volume status; it can be difficult to discern in a critically ill infant whether a change in vital signs is attributable to discomfort or to the infant’s comorbidities. Behavioral changes are affected by postmenstrual age and temperament, and behavioral responses in preterm infants may be blunted and delayed relative to their term counterparts [15]. Very few pain assessment tools are adjusted for post conceptual age and none of them consider repetitive painful events [12].

      Infants born prematurely are at risk for neurodevelopmental delay and disability. While poor neurologic outcomes are likely multifactorial in etiology, the potential for painful stimuli in early life to alter neurologic development remains incompletely understood. For the first two weeks of admission to the NICU, neonates experience an average of 14 painful procedures per day with the majority occurring during the first few days of life [1]. Acute pain may precipitate a stress response with adverse physiologic consequences, such as impaired ventilation, changes in intrathoracic or arterial pressure, and vasoconstriction of vital organs [16,17]. Such acute physiologic changes may contribute to the pathogenesis of intraventricular hemorrhage or periventricular leukomalacia in at-risk infants [18]. Painful events can affect complex behavioral responses for up to 24 h after the event; altered sleep-wake cycles, feeding, and crying have been documented in male infants circumcised without local anesthetic [11].

       Understanding alterations in sensory processing associated with pain is dependent on both the method of evaluation and the age of the child [19]. Despite these limitations, there have been a number of studies suggesting increased behavioral responses to subsequent painful procedures if the child has experienced prior painful procedures [13]. Full term male neonates who were circumcised had increased behavioral responses during subsequent vaccinations compared to their uncircumcised counterparts [20]. While analgesic treatment with sucrose may dampen the effects of the acute pain in neonates with repeated skin break occurrences, it does not decrease remote hyperalgesia [21]. This suggests that pain during this crucial period of development may lead to neurologic remodeling [12,20].

      Alteration of neuronal responsiveness may explain why repeated exposure to noxious stimuli may alter development of pain perception, leading to hypersensitivity and chronic pain. Although integrated nociceptive pathways are functional by 24–28 weeks gestation, systems modulating pain remain immature [13]. For premature infants, the development of these modulatory pathways coincides with the highest frequency of noxious stimuli are performed, leading to long-term increased sensitivity to pain [22]. Skin over wounded areas shows increased afferent fibers and hypersensitivity of neurons which is hypothesized to effect long-term changes in the spinal cord, as was found in a preclinical model [23,24]. This hypersensitivity may contribute to preterm neonates requiring higher levels of anesthetics and analgesics to achieve sedation than their term counterparts [16]. This increased sensitivity combined with a lack of mature inhibitory mechanisms, leads to the windup phenomenon, with neurons gaining increasing excitability with each painful stimulus. To neonates experiencing the windup phenomenon, even routine care such as bathing and diaper changing can be noxious [25]. The inability to modulate recovery wanes around 32 weeks postmenstrual age [26,27]. Development of hypersensitivity may be altered by analgesia: a study of infants with chronic pain due to repeated skin break procedures performed on the same foot showed that hypersensitivity to subsequent heel lances was mitigated with local anesthetic cream [26]. Furthermore, brain MRIs (magnetic resonance imaging) of preterm neonates exposed to repeated stimuli quantified by the number of skin break Brain Sci. 2014, 4 324 procedures showed inhibited brain maturation and development [28]. It remains a challenge to assess pain and provide analgesia for such frequent and intermittent stimuli.

چکیده

1. مقدمه

2 شواهد مخرب از درد نوزادی

2.1. رشد اولیه مسیرهای درد

2.2 تاثیر درد نوزادی

2.3 دیدگاه های توافق از پردردی و محدودیت رویه های دردناک حمایت می کنند.

3. تاثیر مورفین بر اپوپتوز نورونی

4. تاثیر حفاظت-عصبی ضد درد

5. تاثیر طولانی مدت شواهد درمان-بالینی مورفین

5.1 یک مطالعه آزمایشی برای بی دردی مورفین انحصاری در نوزادان نارس

5.2. مطالعه دوم 

5.3. یک مطالعه

6. خلاصه

Abstract

1. Introduction

2. Adverse Effects of Neonatal Pain

2.1. Early Development of Pain Pathways 

2.2. Impact of Neonatal Pain 

2.3. Consensus Views Support Analgesia and Limitation of Painful Procedures 

3. Morphine’s Impact on Neuronal Apoptosis 

4. Neuroprotective Impact of Analgesia 

5. Long-Term Impact of Morphine Therapy-Clinical Evidence 

5.1. A pilot Study of Preemptive Morphine Analgesia in Preterm Neonates 

5.2. The Second Study Entitled 

5.3. A Study Entitled 

6. Summary 

References