دانلود رایگان مقاله پروبیوتیک های ضد قارچی AmBisome هفتگی با دوز بالا در کودکان تحت پیوند سلول های بنیادی
مقدمه
عفونت قارچی منتشر شده باعث مرگ و میر قابل توجهی در کودکان مبتلا به بیماری سیستم ایمنی می شود. در این میان کسانی که با بیشترین خطر مواجه هستند، کودکانی اند که مبتلا به لوسمی (مانند لوسمی حاد میلوئید AML ، لوسمی حاد لنفوبلاستیک عودکننده [ALL])، سندرمهای شکستگی مغز استخوان یا ضعف سیستم ایمنی و کسانی هستند که تحت پیوند سلولهای بنيادی خون آلوژنیک (HSCT) قرار دارند [1-4]. بیماری پیوند در برابر میزبان (GVHD) پس از HSCT آلوژنیک نیاز به سرکوب بیشتر ایمنی دارد و به نوبه خود خطر ابتلا به عفونت های قارچی تهاجمی را افزایش می دهد. علل اصلی عفونت های قارچی اپورتونیسم در این بیماران، گونه های کاندیدا و آسپرژیلوس هستند [1،5،6]. بیشترین تعداد گزارشات مربوط به کودکان آسپرژیلوز مهاجم، میزان بقای کلی 34-15٪ [1،7] را نشان می دهد. میزان مرگ و میر بسیار بالا نیز برای عفونت های ناشی از سایر قارچ های رشته ای گزارش شده است [8].
ماهیت این عوارض که تهدید کننده زندگی هستند مستلزم پیشگیری از عفونت های قارچی است که برای مراقبت از این گروه از بیماران پر خطر استاندارد در نظر گرفته می شود. گزینه های زیادی برای پیشگیری در دسترس هستند، اما هیچیک از آن ها به عنوان ایده آل در نظر گرفته نشده اند. تریازول های خوراکی پروفیلاکتیک دارای محدودیت هایی مانند جذب دهانی ضعیف، تغییرات متقابل در متابولیسم و سمیت کبدی بوده که منجر به گزارش هایی از عفونت های پیشرفته شده است [9]. آمفوتریسین B معمولی از پروفیلاکتیو استفاده می کند [10]، اما با سمیت ناشی از تزریق، اثرات جانبی نفروتوکسیک درازمدت [11] و نیاز به تزریق مکرر همراه است. AmBisome یک ترکیب لیپوزومی است که شامل آمفوتریسین B در حوضچه های تک فلزی کوچک است. AmBisome ترکیبی منحصر به فرد دارد که حاوی کلسترول و فسفولیپید های شارژ است که باعث تثبیت لیپوزوم ها و طول عمر آنها در پلاسما می شود. AmBisome باعث واکنش های مضر کمتر شده [12-14] و باعث افزایش غلظت پلاسما و بافت در مقایسه با آمفوتریسین B می شود [15-19]. سمیت کمتر از فرمول لیپوزوم اجازه تجویز دوزهای بسیار بالاتر را می دهد. پیشگیری با آمیبیزم در دوزهای 1-2 میلی گرم در کیلوگرم در روز در بیماران با ریسک بالا در مطالعات متعدد [22-22] مورد بررسی قرار گرفته است. با این حال، استفاده گسترده و طولانی مدت با توجه به نیاز به تزریق مکرر وریدی محدود شده است. یک روش جایگزین برای پیشگیری، درمان با دوزهای بالا یکبار در هفته است. این استراتژی برای بیماران ساده و راحت است، و استفاده از آن اطمینان در کودکان جوان که در آنها دوزهای مکرر دارویی خوراکی می تواند یک چالش باشد، امکان پذیر بوده، و همچنین پتانسیل تولید غلظت های بافت بالا آمفوتریسین Bرا دارد.
تا به امروز، داده های فارماکوکینتیکی برای AmBisome در کودکان در سوابق پژوهشی گزارش نشده است. برای بررسی پتانسیل تجویز پروفیلاکتیک هفتگی، ما یک مطالعه فارماکوکینتیک آزمایشی یک بار در هفته با دوزهای بالا (10 میلی گرم / کیلوگرم) AmBisome در بیمارانی که در معرض HSCT قرار داشتند را انجام دادیم.
روش ها
این مطالعه یک کارآزمایی بالینی تصادفی مجزا با هدف مطالعه فارماکوکینتیک های تجویز AmBisome با دوزهای بالا در هفته در کودکان بود. بیماران دریافت کننده HSCT که در آن پروفیلاکسی ضد قارچی از نظر بالینی مشخص شده بود، واجد شرایط مطالعه بودند. در مجموع 14 کودک مبتلا به اختلالات هماتولوژیک، اختلالات متابولیک و سندرم های کمبود ایمنی تحت HSCT بررسی شدند (جدول 1). این مطالعه تنها شامل کودکان با سن کمتر از 10 سال بود، به این دلیل که هدف ما بررسی فارماکوکینتیک آمیبیزم در کودکان کم سن و سال بود. سن متوسط 3 سال، 1 ماه (محدوده، 4.5 ماه، 9 سال، 9 ماه) و نسبت زن و مرد به صورت 2 : 1 بود. هیچکدام از بیماران سابقه عفونت قارچی قبلی نداشتند.
طراحی مطالعه توسط هیئت بررسی نظارت موسسات مرکز پزشکی بیمارستان سینسیناتی (IRB) تصویب شد و از هر والدین هر کودک قبل از اینکه در مطالعه ثبت نام شود، رضایت گرفته شد.
(Fujisawa Healthcare Deerfield LL) AmBisome، لیپوسیلیس لیپوسوم آمفوتریسین B، با توجه به ساختار سازنده برای تهیه یک محلول 4 میلی گرم در میلی لیتر، بازسازی شد. رقیق سازی مواد برای تزریق در صورت نیاز با 5٪ دگزستروز انجام شد. همه بیماران یک فیزیولوژیک داخل وریدی AmBisome را به صورت یک بار در هفته و در دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم دریافت کردند.
نمونه برداری فارماکوکینتیک
مجموعه نمونه های خون در هفته های اول و چهارم گرفته شد. نمونه های خون وریدی (2.0 میلی لیتر) از یک کاتتر ماندگار بلافاصله قبل از مصرف AmBisome (یعنی زمان 0) و سپس در 0.5، 1، 2، 2.5، 3، 4، 6، 24، 60، 96، 120، 144 ، و 168 ساعت پس از تزریق گرفته شدند.
آزمایش آمفوتریسین
غلظت آمفوتریسین بدون لیپید در پلاسما با استفاده از روش زیست شناسی معتبر Paecilomyces واریوتیه به عنوان ارگانیسم شاخص [23] در آزمایشگاه دکتر دیوید استیونز ، بخش بیماری های عفونی، مرکز پزشکی دره سانتا کلارا، سن خوزه، کالیفرنیا اندازه گیری شد. محدوده پایین تر تشخیص با این آزمایش g / mL 0.03 بود. ضرایب تناوب روزانه برابر با کمتر از 10٪ بود و مقدار آن در محدوده 2.3٪ تا ٪ 9.6 متغیر بود.
تحلیل فارماکوکینتیک
تحلیل فارماکوکینتیک داده های تک دوز و حالت پایدار با استفاده از روش های استاندارد غیر رسمی انجام شد Pharsight, Mountain View, CA) (WinNonlin Professional version 4.0غلظت انسولین پلاسما به وسیله بررسی بصری مشخصات زمان غلظت پلاسمای خون تعیین می شود. ثابت نرخ حذف ظاهری برای AmBisome برای هر یک از افراد با استفاده از تحلیل رگرسیون غیرخطی برآورد شد. محدوده زیر منحنی زمان – غلظت با استفاده از روش خطی تراپزییدی تعیین شد. کل توده بدن(CL) ، حجم توزیع (Vz) و نیمه عمر پایه با استفاده از معادلات استاندارد محاسبه شد.
ABSTRACT
Disseminated fungal infection causes significant morbidity and mortality in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). The widespread use of prophylactic oral triazoles has limitations of poor absorption, interindividual variability in metabolism, and hepatic toxicity. AmBisome (amphotericin B liposomal complex) has a better safety profile than the parent drug amphotericin B and produces higher plasma and tissue concentrations. We hypothesized that once-weekly high-dose AmBisome therapy could provide adequate fungal prophylaxis for immunocompromised children undergoing HSCT. We performed a pharmacokinetic pilot study to determine whether once-weekly high-dose AmBisome administration would result in effective concentrations throughout the dosing interval. A total of 14 children (median age, 3 years, 1 month; range, 4.5 months–9 years, 9 months) undergoing HSCT received once-weekly intravenous AmBisome prophylaxis (10 mg/kg as a 2-hour infusion). Blood samples for pharmacokinetic measurements were drawn around the first and the fourth weekly doses. The concentration of non–lipid-complexed amphotericin in plasma was determined by a validated bioassay. Pharmacokinetic parameters after single doses and during steady state were calculated using standard noncompartmental methods. AmBisome was well tolerated at this dose. Complete pharmacokinetic profiles for weeks 1 and 4 were obtained in 12 patients. The half-life calculated in this pediatric population was shorter on average than reported in adults (45 hours vs 152 hours). The volume of distribution correlated best with body weight (R2 .55), and clearance was best predicted by initial serum creatinine level (R2 .19). Mean ( standard deviation) individual plasma trough concentrations were 0.23 (0.13) mg/L after single doses and 0.47 (0.41) mg/L after multiple doses. Mean steady-state area under the curve was higher at week 4 than after a single dose (P < .05). Single-dose and steady-state pharmacokinetic profiles were similar in 8 patients, whereas in 4 patients the week 4 profile showed nonlinear elimination. However, plasma concentrations at 7 days (Cmin) were not significantly different after the first and fourth doses, suggesting no significant accumulation over the course of therapy. Our data show measurable amphotericin B plasma concentrations 7 days after high-dose infusion of AmBisome. This suggests that once-weekly dosing, as described in this study, may provide useful protection against fungal infections.
INTRODUCTION
Disseminated fungal infection causes significant morbidity and mortality in immunocompromised children. Among those at highest risk are children with leukemias (ie, acute myeloid leukemia [AML], relapsed acute lymphoblastic leukemia [ALL]), bone marrow failure syndromes, or immunodeficiencies, and those undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) [1-4]. Graft-versus-host disease (GVHD) after allogeneic HSCT requires further immunosuppression and in turn increases the risk of invasive fungal infections. The leading causes of opportunistic fungal infections in these patients are Candida and Aspergillus species [1,5,6]. Most pediatric series of invasive aspergillosis report an overall survival rate of 15%-34% [1,7]. Very high mortality rates are also reported for infections caused by other filamentous fungi [8].
The life-threatening nature of this complication warrants prophylaxis against fungal infections, which is considered the standard of care for this group of high-risk patients. A number of options are available for prophylaxis, but none has been found to be ideal. Prophylactic oral triazoles are limited by poor oral absorption, interindividual variation in metabolism, and hepatic toxicity, leading to reports of breakthrough infections [9]. Conventional amphotericin B has been used prophylactically [10], but is associated with infusional toxicity, long-term nephrotoxic side effects [11], and need for frequent infusions. AmBisome is a liposomal formulation consisting of amphotericin B in small, unilamellar vesicles. AmBisome has a unique composition, containing cholesterol and charged phospholipids, which stabilize the liposomes and prolong their residence in plasma. AmBisome causes fewer infusional reactions [12-14] and produces higher plasma and tissue concentrations compared with the parent drug amphotericin B [15-19]. The lower toxicity of the liposomal formulation allows the administration of much higher doses. Prophylaxis with AmBisome has been investigated at doses of 1-2 mg/kg/day in high-risk patients in several studies [20- 22]. Widespread and long-term use is limited by the need for frequent intravenous administration, however. An alternative approach to prophylaxis is onceweekly high-dose AmBisome therapy. This strategy is simple and convenient for patients, helps ensure compliance in young children in whom frequent oral medication doses can be a challenge, and has the potential to generate high tissue concentrations of amphotericin B.
To date, no pharmacokinetic data for AmBisome in children have been reported in the literature. To investigate the potential of weekly prophylactic administration, we performed a pilot pharmacokinetic study of once-weekly high-dose (10 mg/kg) AmBisome therapy in pediatric patients undergoing HSCT.
METHODS
This study was a prospective open-label singlecenter observational clinical trial aimed at studying the pharmacokinetics of once-weekly high-dose AmBisome therapy in children. Patients receiving HSCT in whom antifungal prophylaxis was clinically indicated were eligible for the study. A total of 14 children with various hematologic disorders, metabolic disorders, and immunodeficiency syndromes undergoing HSCT were enrolled (Table 1). The study included only children age 10 years, because the goal of our study was to evaluate the pharmacokinetics of AmBisome in small children. The median age was 3 years, 1 month (range, 4.5 months–9 years, 9 months), and the maleto-female ratio was 2:1. None of the patients had a history of previous fungal infection.
The study design was approved by the Cincinnati Children’s Hospital Medical Center’s Institutional Review Board (IRB), and consent was obtained from each child’s parents before the child was enrolled in the study.
AmBisome (Fujisawa Healthcare, Deerfield, IL), a lyophilized liposomal preparation of amphotericin B, was reconstituted according to the manufacturer’s in structions to give a 4-mg/mL solution. Drug dilutions for injection were prepared as needed with 5% dextrose. All patients received once-weekly intravenous AmBisome prophylaxis at a dose of 10 mg/kg.
Pharmacokinetic Sampling
Serial blood samples were drawn around the first and the fourth weekly doses. Venous blood samples (2.0 mL) were obtained from an indwelling catheter immediately before AmBisome administration (ie, time 0) and then at 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 6, 24, 60, 96, 120, 144, and 168 hours after administration.
Amphotericin Assay
The concentration of non–lipid-complexed amphotericin in plasma was determined by validated bioassay with Paecilomyces variotii as an indicator organism [23] in the laboratory of Dr. David Stevens, Division of Infectious Diseases, Santa Clara Valley Medical Center, San Jose, California. The lower limit of detection by this assay was 0.03 g/mL. The intraday and interday coefficients of variation were 10% and ranged from 2.3% to 9.6%.
Pharmacokinetic Analysis
Pharmacokinetic analyses of single-dose and steadystate data were conducted using standard noncompartmental methods (WinNonlin Professional version 4.0; Pharsight, Mountain View, CA). Individual plasma trough concentrations were determined by visual inspection of the plasma concentration–time profiles. The apparent terminal elimination rate constant (z) for AmBisome was estimated for each subject by nonlinear regression analysis. The area under the plasma concentration–time curve (AUC0-; AUC0-) was determined using the linear trapezoidal method. Total body clearance (CL), volume of distribution (Vz), and terminal half-life (T½) were calculated using standard equations.
مقدمه
روش ها
نمونه برداری فارماکوکینتیک
آزمایش آمفوتریسین
تحلیل فارماکوکینتیک
تحلیل آماری
نتایج
بحث
منابع
INTRODUCTION
METHODS
Pharmacokinetic Sampling
Amphotericin Assay
Pharmacokinetic Analysis
Statistical Analysis
RESULTS
DISCUSSION
REFERENCES