دانلود رایگان مقاله کاهش کالیبراسیون BOLD fMRI با استفاده از نگه داشتن نفس

چکیده 

        تناسب پاسخ وابسته به سطح اکسیژن خون (BOLD)، در طول یک وظیفه‌ی شناختی و از یک چالش هایپرکپنیک  (افزایش اکسید کربن در خون)، در ساختارهای قشری درگیر در حافظه‌ی کاری (WM) بررسی شده است. نگه داشتن نفس (BH) بعد از تنفس برای القای یک پاسخ BOLD که مشخصه‌ی فعالیت اعصاب محرک رگ‌های منطقه‌ای اما اجتناب از تغییرات متابولیکی است، استفاده می‌شود. اثرات BOLD که در طول BH اندازه گیری می‌شود برای نرمال کردن فعال سازی افراد در طول WM استفاده می‌شود، که به صورت موثری تأثیر گیج کننده‌ی اختلافات مختص فرد و منطقه در پاسخ گویی همودینامیک رایج در هر دو کار را کاهش می‌دهد. در مطالعه‌ای از هفت فرد، کالیبراسیون BH، تغییر پذیری بین فردی در دامنه‌ی اثر WM را به اندازه‌ی ۸/۲۴٪ کاهش می‌دهد (P < 0/03). کاهش تغییر پذیری بین فردی منجر به افزایش ۷.۲۳٪ در اهمیت اندازه‌ی وکسل فعال سازی گروه WM در P < 0.001 ، با افزایش بیشتر در استانه های دقیق‌تر می‌شود. به دلیل اینکه کار BH نیاز به استنشاق CO2 یا دیگر دستکاری های تهاجمی ندارد و به میزان زیادی در سراسر نواحی قشری قابل انجام است، روش پیشنهادی برای اجرا ساده است و نه تنها ممکن است برای استفاده در انالیزهای کمی گروه fMRI مفید باشد، بلکه همچنین برای مطالعات چند مرکزی و طولی نیز مفید است. 

مقدمه

         تصویر برداری رزونانس مغناطیسی عملکردی (fMRI) ابزاری قدرتمند برای بررسی عملکرد عصبی در سلامت و بیماری است. مطالعات متعددی به دنبال بیرون کشیدن استنتاج کمی در مورد عملکردهای شناختی مختلف از سنجش دامنه، اندازه‌ی فضایی، و مشخصات موقتی پاسخ وابسته به سطح اکسیژن خون (BOLD) هستند. با این حال، کنتراست BOLD یک سنجش مستقیم از متابولیسم عصبی نیست، بلکه بیشتر از تغییرات در جریان خون منطقه‌ای و تغییرات مربوط به اکسیژن رسانی حاصل می‌شود. به خصوص، افزایش‌های کانونی در فعالیت عصبی همراه با افزایش نرخ متابولیک مغزی اکسیژن (CMRO2) است، زیرا اکسیژن تبدیل گلوکز به ادنوزین تری فسفات (ATP)، منبع انرژی اصلی مغز، را تسهیل می‌کند. این کار به نوبه‌ی خود باعث یک افزایش خالص در جریان خون  مغزی محلی (CBF) و حجم خون (CBV) می‌شود. اگرچه برخی جزئیات فرایند هنوز کاملاً درک نشده است، CBF با اتساع اسنفکترهای سرخرگی در پاسخ به ترکیبی از پیامبرهای شیمیایی از قبیل افزایش [CO2]، [H+] و [NO] و کاهش [O2]، افزایش پیدا می‌کند. بنابراین، افزایش شلیک عصبی باعث ابشاری می‌شود که در یک واکنش اعصاب محرک رگ‌ها که در آن جریان خون تنظیم می‌شود، به اوج می‌رسد، برای مثال، افزایش متابولیکی باعث یک پاسخ محلی همودینامیک اغاز کننده‌ی فعال سازی کار می‌شود که نه تنها مشخصه‌ی فعالیت عصبی بلکه واکنش پذیری عضله‌ای نیز هست. به این دلیل، ان باید برای حذف تغییرات در واکنش پذیری عروقی محتاط باشد که به منظور دستیابی به یک سنجش دقیق‌تر از فعالیت عصبی اساسی، سیگنال BOLD را تحت تأثیر قرار می‌دهد. 

           هایپرکپنیای کلی یکی از ابزارهای کاوش اختلافات مشخصه در الگوهای پاسخ همودینامیک است و برای نرمال کردن پاسخ BOLD بین افراد مختلف، نواحی مغزی مختلف، و ویژگی‌های مختلف محیط اسکن (پارامترهای اکتساب، قدرت محیط) پیشنهاد می‌شود. مطالعه‌ی حاضر از اندازه گیری اثر BOLD در پاسخ به یک چالش شناختی حداقل، هایپرکپنیا، برای مثال یک کار نگه داشتن نفس (BH)، برای اعمال تصحیح به یک وظیفه‌ی شناختی حافظه‌ی کاری (WM)، استفاده می‌کند. انتظار می‌رود که BH برای نرمال کردن دامنه‌ی سیگنال BOLD مفید باشد، زیرا همان طور که در بخش بعدی نشان داده شده است، پاسخ BOLD ناشی از BH متناسب با پاسخ عصبی اندازه گیری شده توسط BOLD است. تصحیح در افراد دریم پایه‌ی وکسل- به- وکسل به منظور کاهش واریانس در افراد انجام می‌شود، در حالی که اختصاصیت منطقه‌ای واکنش پذیری اعصاب محرک رگ‌ها را حفظ می‌کند. 

تئوری

         یک مدل بر اساس ارتباط تنگاتنگ بین حجم خون و جریان خون به منظور توضیح ارتباط بین سیگنال BOLD در طول فعال سازی کار، Sact، و کمیت‌های قابل اندازه گیری همودینامیک پیشنهاد شده است. که در آن SO ثابتی است که به واکنش پذیری اعصاب محرک رگ‌ها و دیگر مشخصات محلی بستگی دارد، fact = CBFact /CBFO افزایش کسری در جریان نسبت به پایه است، m = CMRO2act/CMRO2O افزایش کسری در نرخ متابولیک اکسیژن، مقادیر ثابت هستند. جفت شدگی بین حجم خون و جریان خون ممکن است توسط CBV CMRO2O تعیین شود که در آن مشاهده شده است. بسته به درجه‌ی حساسیت در برابر وزن توزیع و مشارکت‌های نسبی از بخش‌های خون درون و برون رگی، بین ۱و ۲ متغیر است، که به نوبه‌ی خود به قدرت میدان بستگی دارد. برای 3T یک مقدار سازش منطقی ۰/۱ است، در حالی که ۵/۱ در ۵/۱T مشخص‌تر است. رابطه‌ی بین CBF و CMRO2 بحث برانگیز است، اما همه‌ی مطالعات ازمایشگاهی یک افزایش بزرگ‌تر غیر تناسبی در CBF را نسبت به آنچه برای حمایت از افزایش مصرف اکسیژن در طول فعالی سازی کار لازم است را نشان داده‌اند. برای ساده سازی، ما بر اساس یافته‌های پیشین فرض می‌کنیم که تغییرات در CBF متناسب با تغییرات در CMRO2 است، به صورتی که: که مشاهده شده است که در آن، تناسب n از ~۲ تا ~ ۵ تغییر می‌کند. 

           بر خلاف فعال سازی کار که به وسیله‌ی ان افزایش متابولیک محلی باعث تنظیم CBF می‌شود، در طول یک مانور BH، تغییرات در CBF محلی با اتفاق‌هایی در خارج از مغر اغاز می‌شود. هنگامی که سینه در طول نگه داشتن نفس دمی پایدار منبسط می‌شود، ضربان قلب به صورت گذرا افزایش می‌یابد تا حجم خون بیشتری فراهم کند، اما به دلیل کاهش مقاومت قلبی عروقی داخل وریدی سریعاً تا زیر ضربان پایه افت می‌کند. این کار منجر به کاهش تأمین خون کلی برای مغز و کاهش توام در CBF می‌شود. با این حال، در مغز متابولیسم پایه‌ به مصرف اکسیژن ادامه می‌دهد، و بنابراین ذخیره‌ی انرژی و O2 کاهش پیدا می‌کند در حالی که غلظت‌های CO2 افزایش پیدا می‌کند. همان طور که در فعال سازی کار، این پیامبرها یک واکنش اعصاب محرک رگ را راه اندازی می‌کنند که به CMRO2 پایه‌ای بستگی دارد، و باعث افزایش در CBF می‌شود که سازگار با حفظ حالت پایه‌ای است. بنابراین، اگرچه هیچ تغییری در متابولیسم مغزی در طول BH وجود ندارد، فرایندهای تنظیمی به روشی مشابه با آنچه در طول فعال سازی کار برای حفظ تعادل همودینامیک در تخت مویرگی با توجه به عملکرد عروقی متغیر منطقه‌ای اتفاق می افتد، پاسخ می‌دهد. در نتیجه، BH می‌تواند به عنوان ابزاری برای مشخص کردن واکنش پذیری عروقی عاری از شناخت استفاده می‌شود، و دامنه‌ی پاسخ به چالش در هر منطقه، منعکس کننده‌ی واکنش عروقی منطقه خواهد بود. 

         بنابراین، ممکن است فرض کنید که با کاهش مشخصات توانمند سازی رگ‌ها که بی ارتباط به متابولیسم عصبی است، فرایند نرمال شدن پیشنهادی باید منجر به تفاوت‌های بین گروهی و بین فردی در زمان استنباط در مورد شناخت از اندازه گیری‌های BOLD، شود. علاوه بر این، نشان داده شده است که هر چند پاسخ BH BOLD در سراسر مغز نسبتاً یک شکل است، به طور کلی از حدود ۸/۲٪-۵/۳٪ متفاوت است. بنابراین، این نرمال سازی ممکن است همچنین زمانی مفید باشد که اندازه گیری‌های عملکرد پاسخ همودینامیک (HRF) را برای مشخص کردن تفاوت‌های فردی یا گروهی در یک کار شناختی غیر حسی از طریق ارائه‌ی یک ضریب انتقال بین منطقه‌ای، در نواحی حسی استفاده می‌کنیم. 

        بر اساس مدل در معادله‌ی ۱، تغییرات در Sact که در سراسر جمعیتی از افراد مشاهده می‌شود، منعکس کننده‌ی تغییرات در پاسخ به کار، m، و همچنین واریانس در توانمند سازی قلبی خواهد بود، که با SO توصیف می‌شود. بنابراین، برخی از واریانس‌های گروه در پاسخ نرمال شده‌ی Snorm = Sact/SBH به اندازه‌ای کاهش پیدا خواهد کرد که Sact و SBH در افراد همبسته شوند (زیرا انها باید مطابق با مدل باشند). اجازه دهید r، ضریب همبستگی بین دو اندازه گیری برای جمعیت باشد. سپس، انحراف استاندارد اندازه گیری‌های نرمال شده‌ی norm به صورت زیر خواهد بود: که در آن act انحراف استاندارد (SD) برای  فعال سازی اندازه گیری شده است. معادله‌ی ۵ نشان دهنده‌ی این است که نتیجه‌ی قابل بررسی از تئوری ما این است که واریانس گروه باید توسط محدوده‌ای تخمین زده شود که در آن اندازه گیری‌های سیگنال فعال سازی و سیگنال BH همبسته باشند. 

افراد و روش‌ها

افراد

         داده‌ها از ۷ فرد سالم، راست دست، با تکلم بومی انگلیسی (۳ مرد و ۴ زن، میانگین سن ۵/۲۲، محدوده‌ی ۲۰-۲۶ سال) بعد از گرفتن رضایت نامه، همان طور که توسط هیأت بازبینی موسسه‌ای استفورد تائید شده است، جمع اوری شد. 

الگوی ازمایشگاهی

نگاه داشتن نفس

          افراد هفت تکرار از دوره‌های متناوب از نگه داشتن نفس و تنفس با سرعت خود را در وقفه‌های ۱۸ ثانیه‌ای انجام دادند. در طول کار، افراد بعد از تنفس نفس خود را نگاه داشتند. هر دوی پروتکل‌های انتهای-بازدم و انتهای-دم یک پاسخ هایپرکپنیک و یک واکنش جبرانی اعصاب محرک رگ‌ها را ایجاد می‌کنند که مشابه پاسخ‌هایی است که در طول تنظیم CMRO2 القا شده با کار ایجاد می‌شوند؛ با این حال، کار BH تنفسی چندین مزیت دارد. در هنگام نگه داشتن نفس فرد در انتهای بازدم، یک میل اجباری برای تنفس به سمت انتهای دوره‌ی حبس نفس وجود دارد، که می‌تواند برای برخی افراد ایجاد ناراحتی کند و منجر به حرکت همبسته با کار شود. علاوه بر این، این ناراحتی ممکن است منجر به پاسخ‌های قشری در نواحی‌ای شود که BH ممکن است بیشترین ارزش برای کالیبراسیون را داشته باشد، برای مثال قشر پیش پیشانی، که به موجب ان یک پریشانی ایجاد می‌شود. علاوه بر این، ساده بودن الگو اهمیت زیادی دارد تا در سراسر طیف گسترده‌ای از جمعیت‌ها از قبیل کودکان و بزرگ سالان مسن‌تر قابل اجرا باشد. اجابت فرد به زمان بندی کار و توانایی وی برای نگه داشتن نفس با استفاده از یک کمربند پنوماتیک (بادی) که برای نظارت بر تنفس دور شکم قرار داده شده است، و همچنین گزارش فرد اندازه گیری می‌شود. همه‌ی افراد قادر به نگه داشتن نفس خود در طول ازمایشات بودند. زمان بندی ازمایش توسط محرک بصری راهنمایی می‌شد که شامل یک مرحله‌ی «استراحت» و «اماده باش» در طول تنفس با سرعت خود فرد و یک محرک غیر زیانی (یک حلقه‌ی منقبض شونده) در طول نگه داشتن نفس است (شکل ۲ بالا). 

Abstract

         The proportionality of blood oxygen level-dependent (BOLD) response during a cognitive task and that from a hypercapnic challenge was investigated in cortical structures involved in working memory (WM). Breath holding (BH) following inspiration was used to induce a BOLD response characteristic of regional vasomotor reactivity but devoid of metabolic changes. BOLD effects measured during BH were used to normalize individual subject activations during WM, which effectively reduced the confounding influence of individual- and region-specific differences in hemodynamic responsivity common to both tasks. In a study of seven subjects, the BH calibration reduced intersubject variability in WM effect amplitude by 24.8% (P
0.03). Reduced intersubject variability resulted in a 23.7% increase in group WM activation voxel extent significant at P
0.001, with further increases at more stringent thresholds. Because the BH task does not require CO2 inhalation or other invasive manipulations and is broadly applicable across cortical regions, the proposed approach is simple to implement and may be beneficial for use not only in quantitative group fMRI analyses, but also for multicenter and longitudinal studies.

INTRODUCTION

           Functional magnetic resonance imaging (fMRI) is a powerful tool for probing neural function in health and disease. Many studies seek to draw quantitative inferences about various cognitive functions from measurements of the amplitude, spatial extent, and temporal characteristics of the blood oxygen level-dependent (BOLD) response [Harms and Melcher, 2003; Ogawa et al., 1990; Saad et al., 2001]. However, the BOLD contrast is not a direct measure of neuronal metabolism but rather results from changes in regional blood flow and attendant alterations in oxygenation [Ogawa et al., 1990]. In particular, focal increases in neuronal activity are accompanied by increased cerebral metabolic rate of oxygen (CMRO2), as oxygen facilitates conversion of glucose into adenosine triphosphate (ATP), the brain’s primary source of energy. This in turn causes a net increase in local cerebral blood flow (CBF) and blood volume (CBV). Although some details of the process are still not fully understood, CBF is increased by dilation of arterial sphincters in response to a combination of chemical messengers including increased [CO2], [H], and [NO] and decreased [O2] [Roland, 1993]. Thus, increased neuronal firing causes a cascade that culminates in a vasomotor reaction wherein blood flow is upregulated, i.e., metabolic increases cause a local, task-activation-initiated hemodynamic response that is characteristic not only of the neural activity but also the vascular reactivity. Because of this, it would be prudent to remove variations in vasoreactivity that affect BOLD signal in order to achieve a more accurate measure of the underlying neuronal activity.

           Global hypercapnia is one means of probing characteristic differences in hemodynamic response patterns and has been suggested for normalizing BOLD response between different subjects, different brain regions, and various features of the scanning environment (acquisition parameters, field strength, etc.) [Bandettini and Wong, 1997; Cohen et al., 2004; Thomason et al., 2005]. The present study used BOLD effect measured in response to a minimally cognitive, hypercapnic challenge, i.e., a breath-holding (BH) task, to apply correction to a working memory (WM) cognitive task. It was expected that BH would be useful for normalization of BOLD signal amplitude because BH-induced BOLD response is proportional to neural responses measured by BOLD, as shown in the next section. The correction was performed within subjects on a voxel-by-voxel basis in order to reduce variance across subjects, while retaining regional specificity of vasomotor reactivity.

THEORY

           A model based on tight coupling between blood volume and blood flow was proposed to explain the relationship between BOLD signal during task activation, Sact, and measurable hemodynamic quantities [Davis et al., 1998] where S0 is a constant that depends on vasomotor reactivity and other local characteristics, fact  CBFact/CBF0 is the fractional increase in flow relative to baseline, m  CMRO2act/ CMRO20 is the fractional increase in metabolic rate of oxygen, and  and  are constants. The coupling between blood volume and blood flow may be characterized by CBV CBF, where  0.4 has been observed [Davis et al., 1998; Hoge et al., 1999].  varies between 1 and 2 depending on the degree of susceptibility vs. diffusion weighting and relative contributions from intra- and extravascular blood compartments, which in turn depend on field strength. For 3T a reasonable compromise value is 1.0, while 1.5 is more characteristic at 1.5T [Buxton et al., 1998]. The relationship between CBF and CMRO2 is controversial, but all experimental studies demonstrate a disproportionately larger increase in CBF than is necessary to support the increased oxygen consumption during task activation. For simplicity, we assume in accordance with previous findings [Fox and Raichle, 1984; Hoge et al., 1999; Kastrup et al., 2002] that changes in CBF are proportional to changes in CMRO2, as where the proportionality n has been observed to vary from 2 [Hoge et al., 1999] to 5 [Fox and Raichle, 1984]. 

          In contrast with task activation whereby local metabolic increases cause upregulation of CBF, during a BH maneuver changes in local CBF are initiated by events outside the brain. As the chest expands during sustained inspiratory breath holding, the heart rate transiently increases to supply the extra blood volume but quickly drops below its baseline rate because of reduced intrathoracic cardiovascular resistance [Nakada et al., 2001; Thomason et al., 2005; West, 1985]. This results in a reduction in global blood supply to the brain and a concomitant diminution in CBF. However, in the brain basal metabolism continues to consume oxygen, and thus energy stores and O2 become depleted while CO2 concentrations increase. As in task activation, these messengers trigger a vasomotor reaction dependent on the basal CMRO2, and cause an increase in CBF consistent with maintenance of the baseline state. Thus, even though there is no change in cerebral metabolism during BH, regulatory processes respond in a fashion similar to that during task activation to maintain hemodynamic stasis in the capillary bed in accord with the regionally variable vascular function. As a result, BH can be used as a means to characterize vasoreactivity devoid of cognition [Kastrup et al., 1998, 1999; Thomason et al., 2005], and the response amplitude in each region will reflect that region’s vascular reaction to the challenge.

          Hence, we may hypothesize that by reducing vasoreactivity characteristics unconnected to neuronal metabolism, the proposed normalization process should result in reduced intergroup and intersubject differences when drawing inferences about cognition from BOLD measurements. In addition, it has been shown that although BH BOLD response is relatively uniform across the brain, it does vary globally from 2.8%–3.5% [Thomason et al., 2005]. Thus, this normalization may also be beneficial when utilizing measurements of the hemodynamic response function (HRF) in sensory regions for characterizing subject or group differences in a nonsensory cognitive task [Aguirre et al., 1998] by providing an interregion transfer coefficient.

According to the model in Eq. 1, variations in Sact observed across a population of subjects will reflect individual variations in both metabolic response to the task, m, as well as variance in vasoreactivity, described by S0. Thus, some of the group variance in the normalized response Snorm  Sact/ SBH will be reduced to the extent that Sact and SBH are correlated within subjects (as they should be according to the model). Let r be the correlation coefficient between the two measurements for the population. Then, the standard deviation of the normalized measurements norm will be:where act is the standard deviation (SD) for the measured activation. Equation 5 suggests that a testable consequence of our theory is that the group variance should be reduced by normalization, and the reduction may be predicted by the extent to which the measurements of activation signal and BH signal are correlated.

SUBJECTS AND METHODS

Subjects

          Data were collected from 7 healthy, right-handed, native English speakers (3 male, 4 female; mean age, 22.5; range, 20 –26 years) after giving informed consent as approved by the Stanford Institutional Review Board.

Experimental Paradigm

Breath holding

           Subjects performed seven repetitions of alternating periods of breath holding and self-paced breathing in 18-s blocks. During the task, subjects held their breath after inspiration. Both end-expiration and end-inspiration protocols invoke a hypercapnic response and a vasomotor compensatory reaction similar to that during task-induced CMRO2 upregulation [Kastrup et al., 1998]; however, the inspiratoryBH task has several advantages. While holding one’s breath at end-expiration, there is a compelling urge to breath toward the end of the apneic period, which can be uncomfortable for some subjects and lead to task-correlated motion. In addition, this discomfort may lead to cortical responses in the very regions that BH might be most valuable for calibration, i.e., prefrontal cortex, thereby introducing a confound. Furthermore, it was important that the paradigm be simple to implement across a broad spectrum of populations such as children and older adults. Subject compliance to task timing and ability to hold breath were measured by using a pneumatic belt placed around the abdomen to monitor breathing as well as by subject report. All subjects were able to successfully hold their breath during all trials. Trial timing was cued by visual stimulus that included a “rest” and “get ready” phase during self-paced breathing and a nonverbal stimulus (a shrinking ring) during breath holding (Fig. 2, top).

چکیده 

مقدمه

تئوری

افراد و روش‌ها

افراد

الگوی ازمایشگاهی

نگاه داشتن نفس

حافظه کاری

گرفتن MRI

آنالیز داده

پیش پردازش و تولید مدل

کالیبراسیون

کمی سازی

نتایج

بحث

منابع

Abstract

INTRODUCTION

THEORY

SUBJECTS AND METHODS

Subjects

Experimental Paradigm

Breath holding

Working memory

MRI Acquisition

Data Analysis

Preprocessing and model generation

Calibration

Quantification

RESULTS

DISCUSSION

REFERENCES