دانلود رایگان مقاله مکانیسم های سلولی و مولکولی تمایز جنسی در سیستم عصبی پستانداران

چکیده

           دانشمندان علوم اعصاب به احتمال زیاد در سال های نزدیک به کشف تفاوت های جنسی جدید نائل می آیند که توسط موسسه بین الملی سلامت اولیه مشتمل بر هر دو جنس در مطالعات بالینی ایجاد شده است. این مقاله مروری دانش رایج مکانیسم سلولی و مولکولی با تاکید بر تفاوت های جنسی در سیستم عصبی پستانداران را بر پایه ی کارهای اولیه بر روی جوندگان خلاصه میکند. مکانیسم های سلولی شامل تولید نورون neurogenesis،  مهاجرت ، تمایز شیمیایی و ریخت شناسی فنوتیپ سلول و مرگ سلولی را آزمایش میکند. در سطح مولکولی، ما نقش های در حال تغییر برای اپی ژنتیک ، مکمل کروموزوم جنسی، سیستم ایمنی و مسیرهای تازه شناحته شده ی علامت دهی را بحث میکنیم. ما یافته های اخیر بر عملکرد محیط، همچنین مطالعات گسترده ی ژنوم با برخی نتایج متعجب کننده را مرور میکنیم که گاهی مارا مجبور میکند تا مدل های مورد استفاده از تمایز جنسی را دوباره مورد بررسی قرار دهیم. ما با اشاره به جهت گیری آینده ، شامل آگاهی افزایش یافته از سهم مهم بافت های بیرون از سیستم عصبی به تمایز مغز ، خاتمه میدهیم.

1. مقدمه

           موسسه ملی سلامت (NIH) در آمریکا اخیرا اعلام کرده است که منابع مالی پروپوزال ها بعد از 2016 باید شامل جنسیت یا جنس در طراحی های مطالعات باشد یا توضیح دهد که چرا نیست. وقتی تفاوت های جنسی جستجو می شدند ، آنها اغلب در می یافتند که ما احتمالا در ابتدای یادگیری درباره میزبانی جنسیت جدید  و تمایزهای جنسی در مغز هستیم.  پرده بر داشتن از مکانیسم های مورد نظر به یک پیشگام تبدیل شدند و این زمانی خوبی بود تا آزمایش کنیم که چه تحقیقاتی تا امروز به ما درباره تکامل تمایزهای جنسی نورون  و تغییرات عملکرد سلولی آموخته است.

           NIH آغازین، در پاسخ به مشاهداتی آمد که تعداد مطالعات بی تناسب پیش بالینی، برای سال ها، تنها موضوعات جنس نر یا سلول های کشت شده جنس نامشخص را استفاده میکردند.  بیشتر از 70% مقالات تحقیقاتی پایه که در مجله ی کلیدی نوروساینس در سال های اخیر  چاپ شده اند، علیرغم وجود مدارک مورد توافق همه که تفاوت های مهم بین مغز ماده و نر وجود دارد، تنها نر ها یا موضوعاتی که جنسیت ان ها مطرح و مشخص نبود را استفاده میکردند.  اگر چه بیشترین تمایزهای مهم اغلب برای عملکرد های تولید مثلی مشاهده شده اند ، همچنین تمایز در سایر حوزه ها از قبیل شناخت، توازن انرژی، و مسئولیت تنش به خوبی تثبیت شده اند.  به علاوه، اثرات برخی از دستکاری ها تنها با جنسیت تغییر نمیکند، اما ممکن است به مغز فشار بیاورد و در جهت های متضاد در نر و ماده رفتار کند. 

           چندین مطالعات مروری گذشته بر تمایز جنسی و رفتار مغز پستانداران در دسترس هستند. اینجا ما بر تمایزهای جنسی نورونی تمرکز میکنیم که مکانیسم های سلولی و مولکولی مربوط به تمایزش شناخته شده اند. ضرورتا بیشتر مدارکی که وجود دارد کارهایی برروی موش صحرایی یا موش هستند، به این دلیل که گونه های جوندگان بیشترین قابلیت مطالعه در سطح سلولی و مولکولی را دارند: هر جایی ممکن باشد ما نشان میدهیم که کجاها میتوان نتایج را به طور گسترده تعمیم داد.  ما تلاش میکنیم تا اطلاعات اولیه و پیشینه کاملی برای هر آنها یی که ممکن است در این رشته تازه کار باشند ارائه دهیم و همینطور بر جدیدترین یافته ها یا آنهایی که مکانیسم های جدید را نشان میدهند تاکید کنیم.

1.1. عوامل تمایز جنسی

           به طور کلی ، تمایز جنسیت می  تواند به سه عامل برهم کنش گر نسبت داده شود: گروموزوم جنسی، هورمون های غده جنسی و محیط. اگر چه، برخی تمایزات جنسی عصبی ، تحت اثر مستثیم ژن های کروموزوم های جنسی تکامل می یابند، در بیشتر موارد، اثرات کروموزوم های جنسی به طور غیر مستقیم ظاهر میشود و توسط هورمون هایی که توسط غده جنسی ها تولید می شود، میانجیگری میشود. تنها نرها کروموزوم Y را از پدر به ارث می برند و  منطقه ی تعیین جنسیت ژن Y با همکاری ژن های پایین دست، غده های جنسی جنینی "دوپتانسیله" bipotential را القا میکند تا به بیضه ها تکامل بیابند.  بیضه های جنینی شروع به ترشح تستوسترون در عرض چند روز پس از تمایز میکنند ( تقریبا روزهای جنینی 14 روز در موش، 16 در موش صحرایی و هفته 10 بارداری در انسان است) و تعداد روزها نشان میدهد که این هورمون یا متابولیت، مسئول مردانگی مغز و همچنین پیرامون است. 

         تستوسترون می تواند از طریق گیرنده ی اندروژن عمل کند یا ممکن است به استروژن در سلول های هدف بوسیله ی آنزیم سیتوکروم P450 آروماتاز متصل شود و بعدا از طریق گیرنده های استروژن  عمل کند. تبدیل تستوسترون به استرادیول برای مردانگی کامل بسیاری از ویژگی های مغز در جوندگان لازم است در حالیکه، آندروژن نقش عمده در تمایز جنسیت مغز در پریمات ها را ایفا میکند. 

            اثرات هورمون های غده ی جنسی استروئیدی به طور سنتی به سازمانی یا فعال سازی طبقه بندی شده اند. در سازمانی Organizational یا برنامه ریزی ، اثرات در معرض هورمون دوام می آورد: به طور مثال جایی که وجود هورمون در سال های اولیه زندگی، تغییرات پایدار و ماندگار ایجاد میکند. در فعال سازی (Activational) یا بحرانی  (acute) اثرات به حضور مداوم هورمون نیاز دارند. در بسیاری موارد، هر دو سازمانی و فعال سازی مورد نیاز هستند. در آزمایشات کلاسیک توسط Phonix et al. (1959) به عنوان مثال، در معرض قرار دادن تستوسترون در رحم خوکچه هندی ماده به طور مداوم رفتارهای جنسی زنانه را کاهش میدهد و رفتارهای جنسی مردانه را در سن بزرگسالی افزایش میدهد، اما تنها زمانی مشاهده میشود که رفتارهای خاص جنسیت توسط استروئیدهای مناسب در بزرگسالی فعال سازی شده باشند. بیشتر از 50 سال بعد بیشتر تحقیقات در این زمینه به سمت موشو موش صحرایی متمایل شد و پیشرفتهای بعدی در تاکید به تغییرات شیمیایی و تشریحی عصب ایجاد شد که با تمایزات رفتار هچنین مکانیسم های سلولی و مولکولی  که ممکن بود این اثرات را تاکید کند ، ارتباط داشت.

1.2. روش های جدیدتر به سوالات قدیمی

         یک معما در ابتدای مطالعه تمایز جنسی مغز جوندگان وجود دارد: در حالیکه استروئیدها در گردش خون مادری میتوانند به جنین برسند، چرا همه جنین ها توسط استروژن مادری مردانه نمیشوند ؟ راه حل مطرح شده این است که آلفا فتوپروتئن (AFP) یک پروتئین باند شونده ی استروژن که به مقدار زیاد در پلاسما وجود دارد، استروژن پریفرال را جدا میکند و آنها را از رسیدن به مغز جلوگیری میکند.  مدرک دیگری، اگرچه پیشنهاد میکند که AFP ممکن است پروتئن حاملی باشد که استروژن را به مغز میرساند. این موضوع دوباره با مطالعه ی مغز و رفتار AFP موش آزمایش شده است. برای بیشتر تیمارها، AFP  موش ماده به طور قابل قبولی شبیه نرها هستند که این ایده را حمایت میکند که AFP  به طور نرمال جنین های ماده را از استروژن گردش خون مادری منع میکند. چندین استثنای جالب وجود دارد، تنظیمات رایحه و رنگپذیری وازوپرسین در مغز ماده نرمال باقی میماند که پیشنهاد میکند که در معرض قرار دادن استروژن در طول تکامل جنین برای مردانه شدن  در موش کافی نیست. اگرچه، AFP  در پلاسمای جنین پستانداران شامل هورمون ها حضور دارد به استروژن متصل نمیشود بنابراین محتمل نیست که مغز جنین را از حضور استروژن منع کند.  سایر پروتئن های متصل شونده ی استروئیدی ممکن است این نقش را ایفا کنند یا ممکن است اگر تمایز جنسی مغز و رفتارها در پستانداران به طور ابتدایی با اندروژن واسطه گری میشود، چنین ممانعتی مورد نیاز نباشد. 

          سوال دومی مربوط به  ارتباط بین سطوح استروژن های غده ی جنسی در خون و در مغز است. ترشح تستوسترون  خیلی زود بعد از تمایز بیضه ها غاز میشود و موج دوم در زمان تولدرخ میدهد. اگر چه مقدار اندروژن و استروژن مغز ممکن نیست به سادگی مقدار پلاسما را منعکس کند. مطالعه اخیر ایزوتوپ ها مشخص کرد که مقدار اندروژن و استروژن با سن و سال و منطقه ی ژنی با الگوی پیچیده ای متغیر است، که ارتباطی با مقدار هورمون پریفرال ندارد و به راحتی با دانستن مقدار آروماتازها توضیح داده نمیشود. حتی جالبتر این که، حذف غده ی جنسی و آدرنالین موض صحرایی در روز تولد مقدار اندروژن یا استروژن مغز را در سه روز بعد تغییر نمیدهد. جواب این معما در خود مغز است که میتواند استروئیدها را به طور جدید سنتز کند. عملکردهای بسیار جدیدی برای تولید استروژن عصب در دهه اخیر کشف شده است، اما تئوری اصلی تمایز جنسی مغز هنوز این مفهوم را ثابت نکرده که این منطقه را اماده برای بررسی میسازد.

Abstract

           Neuroscientists are likely to discover new sex differences in the coming years, spurred by the National Institutes of Health initiative to include both sexes in preclinical studies. This review summarizes the current state of knowledge of the cellular and molecular mechanisms underlying sex differences in the mammalian nervous system, based primarily on work in rodents. Cellular mechanisms examined include neurogenesis, migration, the differentiation of neurochemical and morphological cell phenotype, and cell death. At the molecular level we discuss evolving roles for epigenetics, sex chromosome complement, the immune system, and newly identified cell signaling pathways. We review recent findings on the role of the environment, as well as genome-wide studies with some surprising results, causing us to re-think often-used models of sexual differentiation. We end by pointing to future directions, including an increased awareness of the important contributions of tissues outside of the nervous system to sexual differentiation of the brain.

1. Introduction

           The National Institutes of Health (NIH) in the U.S.A. recently announced that grant proposals submitted after January, 2016 must include sex or gender in study designs, or explain why not (NIH Notice Number: NOT-OD-15-102). When sex differences are looked for, they are often found, so we are likely to be on the cusp of learning about a host of new sex and gender differences in the brain. Unraveling the underlying mechanisms will become a priority, and this is an opportune time to examine what research to date has taught us about how neural sex differences develop and change cellular function.

           The NIH initiative came in response to observations that a disproportionate number of pre-clinical studies have for many years used only male subjects or cultured cells of unknown sex (Beery and Zucker, 2011; Blanchard et al., 1995; Sechzer et al., 1994). Over 70% of the basic research articles published in key neuroscience journals in a recent year used only males or did not specify the sex of subjects (Beery and Zucker, 2011), despite overwhelming evidence that there are important differences between male and female brains. Although the most prominent sex differences are often seen for reproductive functions, differences in other realms, such as cognition, energy balance, and stress responsiveness, are also well established (Bangasser and Valentino, 2012; Imwalle et al., 2006; Kimura, 2002; Mauvais-Jarvis, 2015). Moreover, the effects of some manipulations don’t just differ by sex, but may push the brain and behavior in opposite directions in males and females (e.g., Oomen et al., 2009; Shors et al., 2001; Veenema et al., 2013; Waddell et al., 2008).

           Several previous reviews on sexual differentiation of the mammalian brain and behavior are available (e.g., Forger et al., 2015; McCarthy et al., 2009). Here, we focus on neural sex differences for which the cellular or molecular mechanisms underlying the difference are known. By necessity, most of the evidence we present comes from work on rats or mice, since rodent species have been most amenable to studies at the cell and molecular level; when possible, we indicate where results apply more broadly. We attempt to present enough of the older and background material for those who may be new to the field, and also emphasize the most recent findings or those that illustrate a novel mechanism.

1.1. Agents of sexual differentiation

          Broadly speaking, sex differences can be attributed to three interacting factors: sex chromosomes, gonadal hormones, and the environment. Although some neural sex differences develop under the direct influence of genes on the sex chromosomes (see Section 3), in most cases, effects of the sex chromosomes appear to be indirect, and mediated by hormones produced by the gonads. Only males inherit a Y chromosome from the father, and the sex-determining region of the Y (Sry) gene, in cooperation with downstream genes, induces the initially ‘‘bipotential” embryonic gonads to develop into testes (Kashimada and Koopman, 2010; Koopman et al., 1991). The fetal testes begin secreting testosterone within days after they differentiate (approximately embryonic day (E) 14 in the mouse, E16 in the rat, and week 10 of gestation in humans) and a wealth of data indicates that this hormone, or a metabolite, is responsible for masculinization of the brain as well as the periphery (Forger et al., 2015; McCarthy, 2011).

           Testosterone can act via the androgen receptor, or may be converted (aromatized) to an estrogen at target cells by the cytochrome P450 aromatase enzyme, and subsequently act via estrogen receptors (Naftolin, 1994; Roselli et al., 2009). Conversion of testosterone to estradiol is required for full masculinization of many brain features in rodents (but see Zuloaga et al., 2008), whereas androgens are thought to play the dominant role in sexual differentiation of the brain in primates (Thornton et al., 2009; Wallen, 2005).

         Effects of gonadal steroid hormones have traditionally been characterized as either ‘‘organizational” or ‘‘activational” (Phoenix et al., 1959). Organizational, or programming, effects outlast the hormone exposure: e.g., when hormone exposure early in life induces an enduring, or permanent change. Activational, or acute, effects are defined as those requiring the continued presence of the hormone. In many cases, both programming and acute actions of steroids are required. In the classic experiments by Phoenix et al. (1959), for example, the exposure of female guinea pigs to testosterone in utero permanently decreased female sexual behavior and increased male sexual behavior in adulthood, but this could only be seen when sex-specific copulatory behaviors were ‘‘activated” by treatment with the appropriate steroids in adulthood. Over 50 years later, most research in the field has shifted to rats and mice, and substantial progress has been made in understanding neuroanatomical and neurochemical changes that correlate with the differentiation of behavior, as well as the cellular and molecular mechanisms that may underlie these effects.

1.2. New(er) approaches to old questions

          One puzzle presented itself early on in studies of sexual differentiation of the rodent brain: since steroids in maternal circulation can reach the fetus, why aren’t all fetuses masculinized by maternal estrogens? The proposed solution was that alpha fetoprotein (AFP), an estrogen-binding protein that is highly abundant in fetal plasma, sequesters peripheral estrogens and keeps them from reaching the brain (McEwen et al., 1975). Other evidence, however, suggested that AFP might instead be a carrier protein delivering estrogens to the brain (Toran-Allerand, 1984). This issue was recently reexamined by studying the brain and behavior of Afp knockout mice. For most traits, female Afp
/
mice are convincingly male-like (Fig. 1; Bakker et al., 2006; Gonzalez-Martinez et al., 2008),supporting the idea that AFP normally protects female fetuses from circulating estrogens. There are some interesting exceptions, however: odor preferences and vasopressin immunoreactivity in the brain remain female-typical in female Afp knockouts (Bakker et al., 2006, 2007), suggesting that exposure to estrogens during embryonic development is not sufficient to masculinize these traits in mice. Although AFP is present in the plasma of fetal primates, including humans, it does not avidly bind estrogens (Aussel and Masseyeff, 1983), so is unlikely to protect the fetal brain from estrogen exposure. Other steroid binding proteins may play that role, or no such protection may be needed, if sexual differentiation of the brain and behavior in primates is primarily mediated by androgens (Thornton et al., 2009; Wallen, 2005).

         A second question concerns the relationship between levels of gonadal steroids in the blood and those in the brain. Testosterone secretion begins soon after testis differentiation, and a second surge occurs at birth (Resko, 1985; Reyes et al., 1974; Weisz and Ward, 1980). Brain levels of androgens and estrogens may not simply reflect plasma levels, however. A recent radioimmunoassay study found that neural levels of androgens and estrogens vary by age and brain region in complex patterns that do not correlate with peripheral hormone levels and cannot be explained simply by known levels of aromatase (Konkle and McCarthy, 2011). Even more surprising, combined gonadectomy and adrenalectomy of rats on the day of birth did not alter brain levels of estrogens or androgens three days later (Konkle and McCarthy, 2011). The answer to this puzzle may lie in the brain itself being capable of steroid synthesis de novo (Robel and Baulieu, 1995). Many new roles for neurosteroid production have been discovered in the last decade (Krentzel and Remage-Healey, 2015; Micevych and Sinchak, 2011), but mainstream theories of sexual differentiation of the brain have not yet incorporated this concept, which makes this an area ripe for investigation.

چکیده
1. مقدمه
1.1. عوامل تمایز جنسی
1.2. روش های جدیدتر برای سوالات قدیمی
2. پایه ی سلولی تمایز جنسی
2.1. عملکرد مرگ سلولی
2.1.1. محل اثر هورمون
2.1.2. مکانیسم های جدید مولکولی در تنظیم هورمونی مرگ سلولی
2.2. پیدایش سلول پس از زندگی پری ناتال perinatal 
2.3. تمایز فنوتیپ
2.3.1. فنوتیپ شیمیایی عصب
2.3.2. فنوتیپ ریخت شناسی عصب
3. اثر مستقل Gonad بر کروموزوم های جنسی
3.1. مدل موشی ژنوتیپ چهار هسته ای (FCG)
3.2. تمایز در غیاب Gonad ها
4. عملکرد سیستم ایمنی
4.1. اثرات سیستم ایمنی پری فرال بر مغز
4.2. پاسخ ایمنی مغز
5. عملکرد اپی ژنتیک
5.1. اثرات مکانیسم های اپی ژنتیک دستکاری شده
5.2. تمایز جنسی در نشانه های اپی ژنتیک در امتداد ژنوم
5.3. کروموزوم های جنسی و اپی ژنتیک
6. برهم کنش های محیطی-مغزی
6.1. برهم کنش ها با گونه های یکسان conspecifics – مراقبت مادری
6.2. برهم کنش ها با سایر گونه ها – اعضای باکتری
6.3. پاسخ های دوشکلی جنسی به تحریک یکسان – پاسخ تنش
 6.3.1. تمایزهای جنسی در محور HPA
6.3.2.  Locus coeruleus (LC) و هیپوکامپوس
7. شواهد نامناسب درباره مدل های دلخواه تمایز جنسی 
 8. از اینجا به کجا می رویم؟
منابع

Abstract
1. Introduction
1.1. Agents of sexual differentiation
1.2. New(er) approaches to old questions
2. Cellular bases of sex differences
2.1. The role of cell death
2.1.1. Site of hormone action
2.1.2. Novel molecular mechanisms in the hormonal regulation of cell death
2.2. Cell genesis after perinatal life
2.3. Differentiation of phenotype
2.3.1. Neurochemical phenotype
2.3.2. Morphological phenotype
3. Gonad-Independent effects of the sex chromosomes
3.1. The four core genotypes (FCG) mouse model
3.2. Development in the absence of gonads
4. Role of the immune system
4.1. Effects of the peripheral immune system on the brain
4.2. The brain’s immune response
5. Role of epigenetics
5.1. Effects of manipulating epigenetic mechanisms
5.2. Sex differences in epigenetic marks across the genome
5.3. Sex chromosomes and epigenetics
6. Environment–brain interactions
6.1. Interactions with conspecifics – maternal care
6.2. Interactions with other species – the gut microbiota
6.3. Sexually dimorphic responses to the same stimuli – the stress response
6.3.1. Sex differences in the HPA axis
6.3.2. Locus coeruleus (LC) and hippocampus
7. Uncomfortable revelations about our favorite models of sexual differentiation
8. Where do we go from here?
References